Toprol Xl 25mg, 50mg, 100mg Metoprolol Användning, biverkningar och dosering. Pris i onlineapotek. Generiska läkemedel utan recept.
Vad är Toprol XL 100mg och hur används det?
Toprol XL är ett receptbelagt läkemedel som används för att behandla symtom på bröstsmärtor (kärlkramp), högt blodtryck (hypertoni) och nedsatt njurfunktion. Toprol XL kan användas ensamt eller tillsammans med andra läkemedel.
Toprol XL tillhör en klass av läkemedel som kallas Thiazide Combos.
Det är inte känt om Toprol XL 100mg är säkert och effektivt för barn yngre än 18 år.
Vilka är de möjliga biverkningarna av Toprol XL 100mg?
Toprol XL kan orsaka allvarliga biverkningar inklusive:
- mycket långsamma hjärtslag,
- yrsel,
- andnöd,
- svullnad,
- snabb viktökning, och
- kall känsla i händer och fötter
Få medicinsk hjälp omedelbart om du har något av symtomen som anges ovan.
De vanligaste biverkningarna av Toprol XL inkluderar:
- yrsel,
- trött känsla,
- depression,
- förvirring,
- minnesproblem,
- mardrömmar,
- sömnproblem,
- diarré och
- mild klåda eller utslag
Tala om för läkaren om du har någon biverkning som stör dig eller som inte försvinner.
Dessa är inte alla möjliga biverkningar av Toprol XL. För mer information, fråga din läkare eller apotekspersonal.
Ring din läkare för medicinsk rådgivning om biverkningar. Du kan rapportera biverkningar till FDA på 1-800-FDA-1088.
VARNING
ISCHEMISK HJÄRTSJUKDOM
Efter plötsligt utsättande av behandlingen med vissa betablockerare har exacerbationer av angina pectoris och, i vissa fall, hjärtinfarkt inträffat. Vid utsättande av kroniskt administrerad TOPROL-XL, särskilt hos patienter med kemisk hjärtsjukdom, bör dosåldern gradvis minskas under en period av 1-2 veckor och patienten bör övervakas noggrant. Om angina förvärras markant eller om akut kranskärlssvikt utvecklas, bör administreringen av TOPROL-XL återupptas omedelbart, åtminstone tillfälligt, och andra lämpliga åtgärder vidtas för att hantera instabil angina. Varna patienter för att avbryta eller avbryta behandlingen utan läkarens råd. Eftersom kranskärlssjukdom är vanlig och kanske inte upptäcks, kan det vara klokt att inte avbryta TOPROL-XL-behandlingen abrupt även hos patienter som endast behandlas för hypertoni (se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ).
BESKRIVNING
TOPROL-XL, metoprololsuccinat, är ett beta1-selektivt (kardioselektivt) adrenoceptorblockerare, för oral administrering, tillgängligt som tabletter med förlängd frisättning. TOPROL-XL har formulerats för att ge en kontrollerad och förutsägbar frisättning av metoprolol för administrering en gång dagligen. Tabletterna innefattar ett system med flera enheter innehållande metoprololsuccinat i en mängd pellets med kontrollerad frisättning. Varje pellet fungerar som en separat läkemedelstillförselenhet och är utformad för att leverera metoprolol kontinuerligt under doseringsintervallet. Tabletterna innehåller 23,75, 47,5, 95 och 190 mg metoprololsuccinat motsvarande 25, 50, 100 respektive 200 mg metoprololtartrat, USP. Dess kemiska namn är (±)1-(isopropylamino)-3-[p-(2-metoxietyl)fenoxi]-2-propanolsuccinat (2:1) (salt). Dess strukturformel är:
Metoprololsuccinat är ett vitt kristallint pulver med en molekylvikt på 652,8. Det är fritt lösligt i vatten; löslig i metanol; svårlöslig i etanol; lätt löslig i diklormetan och 2-propanol; praktiskt taget olöslig i etylacetat, aceton, dietyleter och heptan. Inaktiva ingredienser: kiseldioxid, cellulosaföreningar, natriumstearylfumarat, polyetylenglykol, titandioxid, paraffin.
INDIKATIONER
Hypertoni
TOPROL-XL är indicerat för behandling av hypertoni, för att sänka blodtrycket. Att sänka blodtrycket minskar risken för dödliga och icke-dödliga kardiovaskulära händelser, främst stroke och hjärtinfarkt. Dessa fördelar har setts i kontrollerade prövningar av antihypertensiva läkemedel från en mängd olika farmakologiska klasser inklusive metoprolol.
Kontroll av högt blodtryck bör vara en del av omfattande kardiovaskulär riskhantering, inklusive, när så är lämpligt, lipidkontroll, diabetesbehandling, antitrombotisk behandling, rökavvänjning, träning och begränsat natriumintag. Många patienter kommer att behöva mer än 1 läkemedel för att uppnå blodtrycksmålen. För specifika råd om mål och hantering, se publicerade riktlinjer, såsom de från National High Blood Pressure Education Programs Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC).
Många blodtryckssänkande läkemedel, från en mängd olika farmakologiska klasser och med olika verkningsmekanismer, har i randomiserade kontrollerade studier visats minska kardiovaskulär sjuklighet och mortalitet, och man kan dra slutsatsen att det är blodtryckssänkning och inte någon annan farmakologisk egenskap hos drogerna, som till stor del är ansvarig för dessa fördelar. Den största och mest konsekventa fördelen med kardiovaskulära resultat har varit en minskning av risken för stroke, men minskningar av hjärtinfarkt och kardiovaskulär mortalitet har också setts regelbundet.
Förhöjt systoliskt eller diastoliskt tryck orsakar ökad kardiovaskulär risk, och den absoluta riskökningen per mmHg är större vid högre blodtryck, så att även måttliga minskningar av svår hypertoni kan ge betydande fördelar. Relativ riskreduktion från blodtryckssänkning är likartad i populationer med varierande absolut risk, så den absoluta fördelen är större hos patienter som löper högre risk oberoende av deras hypertoni (till exempel patienter med diabetes eller hyperlipidemi), och sådana patienter kan förväntas att dra nytta av mer aggressiv behandling till ett lägre blodtrycksmål.
Vissa blodtryckssänkande läkemedel har mindre blodtryckseffekter (som monoterapi) hos svarta patienter, och många blodtryckssänkande läkemedel har ytterligare godkända indikationer och effekter (t.ex. på angina, hjärtsvikt eller diabetisk njursjukdom). Dessa överväganden kan styra valet av terapi.
TOPROL-XL kan administreras tillsammans med andra antihypertensiva medel.
Angina pectoris
TOPROL-XL är indicerat för långtidsbehandling av angina pectoris, för att minska angina attacker och förbättra träningstoleransen.
Hjärtsvikt
TOPROL-XL är indicerat för att minska risken för kardiovaskulär mortalitet och hjärtsvikt på sjukhus hos patienter med hjärtsvikt.
DOSERING OCH ADMINISTRERING
Hypertoni
Vuxna
Den vanliga initiala dosen är 25 till 100 mg dagligen i en engångsdos. Justera dosen med veckovisa (eller längre) intervall tills optimal blodtryckssänkning uppnås. I allmänhet kommer den maximala effekten av en given dosnivå att vara uppenbar efter 1 veckas behandling. Doser över 400 mg per dag har inte studerats.
Pediatriska hypertonipatienter ≥ 6 års ålder
Den rekommenderade startdosen av TOPROL-XL är 1 mg/kg en gång dagligen, men den maximala initialdosen bör inte överstiga 50 mg en gång dagligen. Justera dosen efter blodtryckssvar. Doser över 2 mg/kg (eller över 200 mg) en gång dagligen har inte studerats hos pediatriska patienter [se Användning i specifika populationer och KLINISK FARMAKOLOGI ].
TOPROL-XL har inte studerats på pediatriska patienter Användning i specifika populationer ].
Angina pectoris
Anpassa doseringen av TOPROL-XL. Den vanliga initiala dosen är 100 mg dagligen, ges som engångsdos. Öka gradvis dosen med veckovisa intervall tills optimalt kliniskt svar har erhållits eller tills en uttalad nedgång i hjärtfrekvensen. Doser över 400 mg per dag har inte studerats. Om behandlingen ska avbrytas, minska dosen gradvis under en period av 1-2 veckor [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ].
Hjärtsvikt
Doseringen måste vara individualiserad och noggrant övervakas under upptitreringen. Innan behandling med TOPROL-XL påbörjas, stabilisera dosen av annan hjärtsviktsbehandling. Den rekommenderade startdosen av TOPROL-XL är 25 mg en gång dagligen i två veckor hos patienter med NYHA klass II hjärtsvikt och 12,5 mg en gång dagligen hos patienter med svårare hjärtsvikt. Fördubbla dosen varannan vecka till den högsta dosnivån som tåls av patienten eller upp till 200 mg TOPROL-XL. Initiala svårigheter med titrering bör inte utesluta senare försök att introducera TOPROL-XL. Om patienter upplever symptomatisk bradykardi, minska dosen av TOPROL-XL. Om övergående försämring av hjärtsvikt inträffar, överväg att behandla med ökade doser av diuretika, sänka dosen av TOPROL-XL eller tillfälligt avbryta behandlingen. Dosen av TOPROL-XL ska inte ökas förrän symtomen på förvärrad hjärtsvikt har stabiliserats.
Administrering
TOPROL-XL tabletter är skårade och kan delas; krossa eller tugga dock inte hela eller halva tabletten.
HUR LEVERERAS
Doseringsformer och styrkor
25 mg tabletter : Vit, oval, bikonvex, filmdragerad tablett med skåra, graverad med ”A/β”.
50 mg tabletter : Vit, rund, bikonvex, filmdragerad tablett med skåra, graverad med ”A/mo”.
100 mg tabletter : Vit, rund, bikonvex, filmdragerad tablett med skåra, graverad med ”A/ms”.
200 mg tabletter : Vit, oval, bikonvex, filmdragerad tablett med skåra, graverad med ”A/my”.
Förvaring Och Hantering
Tabletter som innehåller metoprololsuccinat motsvarande den angivna vikten av metoprololtartrat, USP, är vita, bikonvexa, filmdragerade och skårade.
Förvara vid 25°C (77°F). Utflykter tillåtna till 15-30°C (59-86°F). (Se USP-kontrollerad rumstemperatur.)
Tillverkad för: Aralez Pharmaceuticals US Inc. 300 Interpace Parkway, Morris Corporate Center 1, Building C3, Parsippany, NJ 07054. Reviderad: apr 2022.
BIEFFEKTER
Följande biverkningar beskrivs på andra ställen i märkningen:
- Förvärrad angina eller hjärtinfarkt [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ].
- Förvärrad hjärtsvikt [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ].
- Förvärrade AV-block [se KONTRAINDIKATIONER ].
Erfarenhet av kliniska prövningar
Eftersom kliniska prövningar genomförs under vitt skilda förhållanden, kan biverkningsfrekvenser som observerats i de kliniska prövningarna av ett läkemedel inte direkt jämföras med frekvenser i kliniska prövningar av ett annat läkemedel och återspeglar kanske inte de frekvenser som observerats i praktiken. Biverkningsinformationen från kliniska prövningar ger dock en grund för att identifiera de biverkningar som verkar vara relaterade till läkemedelsanvändning och för att uppskatta antalet.
Hypertoni och Angina
De flesta biverkningarna har varit milda och övergående. De vanligaste (>2 %) biverkningarna är trötthet, yrsel, depression, diarré, andnöd, bradykardi och utslag.
Hjärtsvikt
I MERIT-HF-studien som jämförde TOPROL-XL i dagliga doser upp till 200 mg (medeldos 159 mg en gång dagligen; n=1990) med placebo (n=2001), avbröt 10,3 % av TOPROL-XL-patienterna på grund av biverkningar jämfört med 12,2 % av placebopatienterna.
Tabellen nedan listar biverkningar i MERIT-HF-studien som inträffade med en incidens på ≥ 1 % i TOPROLXL-gruppen och mer än 0,5 % mer än placebo, oavsett bedömning av kausalitet.
Biverkningar som förekommer i MERIT-HF-studien med en incidens ≥1 % i TOPROL-XL-gruppen och mer än 0,5 % större än placebo
Postoperativa biverkningar
I en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie med 8351 patienter med eller i riskzonen för aterosklerotisk sjukdom som genomgick icke-vaskulär kirurgi och som inte tog betablockerare, påbörjades TOPROLXL 100 mg 2 till 4 timmar före operationen. fortsatte i 30 dagar med 200 mg per dag. TOPROL-XL-användning var associerad med en högre incidens av bradykardi (6,6 % vs. 2,4 %; HR, 2,74; 95 % KI 2,19, 3,43), hypotoni (15 % vs. 9,7 %; HR 1,55; 95 % KI 1,37, ), stroke (1,0 % vs. 0,5 %; HR 2,17; 95 % KI 1,26, 3,74) och död (3,1 % vs. 2,3 %; HR 1,33; 95 % KI 1,03, 1,74) jämfört med placebo.
Erfarenhet efter marknadsföring
Följande biverkningar har identifierats efter användning av TOPROL-XL eller metoprolol med omedelbar frisättning efter godkännande. Eftersom dessa reaktioner rapporteras frivilligt från en population av osäker storlek är det inte alltid möjligt att på ett tillförlitligt sätt uppskatta deras frekvens eller fastställa ett orsakssamband till läkemedelsexponering.
Kardiovaskulär: Förkylning av extremiteter, arteriell insufficiens (vanligtvis av Raynaud-typ), hjärtklappning, perifert ödem, synkope, bröstsmärtor och hypotoni.
Andningsvägar: Väsande andning (bronkospasm), dyspné.
Centrala nervsystemet: Förvirring, korttidsminnesförlust, huvudvärk, somnolens, mardrömmar, sömnlöshet, ångest/nervositet, hallucinationer, parestesi.
Gastrointestinala: Illamående, muntorrhet, förstoppning, flatulens, halsbränna, hepatit, kräkningar.
Överkänsliga reaktioner: Klåda.
Diverse: Muskuloskeletal smärta, artralgi, dimsyn, minskad libido, manlig impotens, tinnitus, reversibel alopeci, agranulocytos, torra ögon, försämring av psoriasis, Peyronies sjukdom, svettning, ljuskänslighet, smakstörningar.
Potentiella biverkningar: Dessutom finns det biverkningar som inte är listade ovan som har rapporterats med andra beta-adrenerga blockerande medel och bör betraktas som potentiella biverkningar av TOPROL-XL.
Centrala nervsystemet: Reversibel mental depression som utvecklas till katatoni; ett akut reversibelt syndrom som kännetecknas av desorientering för tid och plats, korttidsminnesförlust, emotionell labilitet, grumlad sensorium och minskad prestation på neuropsykometri.
Hematologiska: Agranulocytos, icke-trombocytopen purpura, trombocytopen purpura.
Överkänsliga reaktioner: Laryngospasm, andningsbesvär.
LÄKEMEDELSINTERAKTIONER
Katekolaminutarmande läkemedel
Katekolaminutarmande läkemedel (t.ex. reserpin, monoaminoxidas (MAO)-hämmare) kan ha en additiv effekt när de ges tillsammans med betablockerare. Observera patienter som behandlats med TOPROL-XL plus en katekolamindepletor för tecken på hypotoni eller markerad bradykardi, vilket kan ge yrsel, synkope eller postural hypotoni.
CYP2D6-hämmare
Läkemedel som är starka hämmare av CYP2D6 såsom kinidin, fluoxetin, paroxetin och propafenon visade sig fördubbla metoprololkoncentrationerna. Även om det inte finns någon information om måttliga eller svaga hämmare, kommer även dessa sannolikt att öka metoprololkoncentrationen. Ökning av plasmakoncentration minskar kardioselektiviteten för metoprolol [se KLINISK FARMAKOLOGI ]. Övervaka patienter noga när kombinationen inte kan undvikas.
Digitalis-, klonidin- och kalciumkanalblockerare
Digitalisglykosider, klonidin, diltiazem och verapamil bromsar atrioventrikulär ledning och minskar hjärtfrekvensen. Samtidig användning med betablockerare kan öka risken för bradykardi.
Om klonidin och en betablockerare, såsom metoprolol administreras samtidigt, dra ut betablockeraren flera dagar innan det gradvisa utsättandet av klonidin eftersom betablockerare kan förvärra den rebound-hypertoni som kan följa efter utsättningen av klonidin. Om klonidin ersätts med betablockerare, skjut upp införandet av betablockerare i flera dagar efter att klonidintillförseln har upphört.
VARNINGAR
Ingår som en del av "FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER" Sektion
FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER
Plötsligt upphörande av terapi
Efter plötsligt utsättande av behandlingen med vissa betablockerare har exacerbationer av angina pectoris och, i vissa fall, hjärtinfarkt inträffat. Vid utsättande av kronisk administrerad TOPROL-XL, särskilt hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom, minska gradvis dosen under en period av 1 till 2 veckor och övervaka patienten. Om angina förvärras markant eller om akut kranskärlsischemi utvecklas, återinsätt omedelbart TOPROL-XL och vidta lämpliga åtgärder för att hantera instabil angina. Varna patienter att inte avbryta behandlingen utan läkares råd. Eftersom kranskärlssjukdom är vanlig och kanske inte upptäcks, undvik att abrupt avbryta TOPROL-XL hos patienter som endast behandlas för hypertoni.
Hjärtsvikt
Förvärrad hjärtsvikt kan inträffa under upptitrering av TOPROL-XL. Om sådana symtom uppstår, öka diuretika och återställ klinisk stabilitet innan dosen av TOPROL-XL ökas [se DOSERING OCH ADMINISTRERING ]. Det kan vara nödvändigt att sänka dosen av TOPROL-XL eller tillfälligt avbryta behandlingen. Sådana episoder utesluter inte efterföljande framgångsrik titrering av TOPROL-XL.
Bronkospastisk sjukdom
Patienter med bronkospastiska sjukdomar bör i allmänhet inte få betablockerare. På grund av dess relativa beta1-kardioselektivitet kan dock TOPROL-XL användas till patienter med bronkospastisk sjukdom som inte svarar på eller inte kan tolerera annan antihypertensiv behandling. Eftersom beta1-selektivitet inte är absolut, använd lägsta möjliga dos av TOPROL-XL. Bronkodilatorer, inklusive beta2-agonister, bör vara lättillgängliga eller administreras samtidigt [se DOSERING OCH ADMINISTRERING ].
Bradykardi
Bradykardi, inklusive sinuspaus, hjärtblock och hjärtstillestånd har inträffat vid användning av TOPROL-XL. Patienter med första gradens atrioventrikulär blockering, sinusknutedysfunktion, överledningsstörningar (inklusive Wolff-Parkinson-White) eller på samtidig medicinering som orsakar bradykardi [se LÄKEMEDELSINTERAKTIONER ], kan löpa ökad risk. Övervaka hjärtfrekvensen hos patienter som får TOPROL-XL. Om allvarlig bradykardi utvecklas, minska eller sluta med TOPROL-XL.
Feokromocytom
Om TOPROL-XL används i samband med feokromocytom ska det ges i kombination med en alfablockerare och först efter att alfablockeraren har påbörjats. Administrering av enbart betablockerare vid feokromocytom har associerats med en paradoxal ökning av blodtrycket på grund av dämpningen av betamedierad vasodilatation i skelettmuskulaturen.
Stor operation
Undvik att påbörja en högdosregim av metoprolol med förlängd frisättning hos patienter som genomgår icke-hjärtkirurgi, eftersom sådan användning hos patienter med kardiovaskulära riskfaktorer har associerats med bradykardi, hypotoni, stroke och dödsfall.
Kroniskt administrerad betablockerande behandling bör inte rutinmässigt avbrytas före en större operation, men hjärtats försämrade förmåga att svara på reflexadrenerga stimuli kan öka riskerna för generell anestesi och kirurgiska ingrepp.
Mask symtom på hypoglykemi
Betablockerare kan maskera takykardi som inträffar med hypoglykemi, men andra manifestationer som yrsel och svettning kanske inte påverkas nämnvärt.
Tyreotoxikos
Beta-adrenerg blockad kan maskera vissa kliniska tecken på hypertyreos, såsom takykardi. Plötsligt upphävande av betablockad kan utlösa en sköldkörtelstorm.
Perifer kärlsjukdom
Betablockerare kan utlösa eller förvärra symtom på arteriell insufficiens hos patienter med perifer kärlsjukdom.
Anafylaktisk reaktion
När de tar betablockerare kan patienter med en historia av allvarliga anafylaktiska reaktioner på en mängd olika allergener vara mer reaktiva vid upprepad utmaning och kan inte svara på de vanliga doser av adrenalin som används för att behandla en allergisk reaktion.
Icke-klinisk toxikologi
Karcinogenes, Mutagenes, Nedsatt fertilitet
Långtidsstudier på djur har utförts för att utvärdera den karcinogena potentialen hos metoprololtartrat. I 2-åriga studier på råttor vid tre orala dosnivåer på upp till 800 mg/kg/dag (41 gånger, på mg/m2 basis, den dagliga dosen på 200 mg för en 60 kg patient) fanns ingen ökning vid utveckling av spontant förekommande godartade eller maligna neoplasmer av vilken typ som helst. De enda histologiska förändringarna som verkade vara läkemedelsrelaterade var en ökad förekomst av allmänt mild fokal ackumulering av skumma makrofager i lungalveoler och en lätt ökning av gallhyperplasi. I en 21-månaders studie på schweiziska albinomöss vid tre orala doseringsnivåer på upp till 750 mg/kg/dag (18 gånger, på mg/m2 basis, den dagliga dosen på 200 mg för en 60 kg patient), godartad lungtumörer (små adenom) förekom oftare hos honmöss som fick den högsta dosen än hos obehandlade kontrolldjur. Det fanns ingen ökning av maligna eller totala (benigna plus maligna) lungtumörer, inte heller i den totala förekomsten av tumörer eller maligna tumörer. Denna 21-månaders studie upprepades i CD-1 möss, och inga statistiskt eller biologiskt signifikanta skillnader observerades mellan behandlade och kontrollmöss av båda könen för någon typ av tumör.
Alla genotoxicitetstester utförda på metoprololtartrat (en dominant letal studie på möss, kromosomstudier i somatiska celler, ett Salmonella/däggdjurs-mikrosom mutagenicitetstest och ett nucleus anomalitest i somatiska interfaskärnor) och metoprololsuccinat (en Salmonella/däggdjurs- mutagenitetstest) var negativa.
Inga tecken på nedsatt fertilitet på grund av metoprololtartrat observerades i en studie utförd på råttor vid doser upp till 22 gånger, på mg/m2-basis, den dagliga dosen på 200 mg hos en patient på 60 kg.
Användning i specifika populationer
Graviditet
Risksammanfattning
Obehandlad hypertoni och hjärtsvikt under graviditeten kan leda till negativa resultat för modern och fostret (se Kliniska överväganden ). Tillgängliga data från publicerade observationsstudier har inte visat en läkemedelsassocierad risk för allvarliga fosterskador, missfall eller ogynnsamma resultat hos modern eller foster vid användning av metoprolol under graviditet. Det finns dock inkonsekventa rapporter om intrauterin tillväxtrestriktion, för tidig födsel och perinatal mortalitet med moderns användning av betablockerare, inklusive metoprolol, under graviditeten (se Data ) I reproduktionsstudier på djur har metoprolol visats öka post-implantationsförlusten och minska neonatal överlevnad hos råttor vid orala doser på 500 mg/kg/dag, cirka 24 gånger den dagliga dosen på 200 mg hos en patient på 60 kg på en mg/m2 bas.
Den uppskattade bakgrundsrisken för allvarliga fosterskador och missfall för den indikerade populationen är okänd. Alla graviditeter har en bakgrundsrisk för fosterskador, förlust eller andra negativa utfall. I den allmänna befolkningen i USA är den uppskattade bakgrundsrisken för allvarliga fosterskador och missfall i kliniskt erkända graviditeter 2 till 4 % respektive 15 till 20 %.
Kliniskt övervägande
Sjukdomsrelaterad risk för modern och/eller embryo/foster
Hypertoni under graviditeten ökar moderns risk för havandeskapsförgiftning, graviditetsdiabetes, för tidig förlossning och förlossningskomplikationer (t.ex. behov av kejsarsnitt och blödning efter förlossningen). Hypertoni ökar fostrets risk för intrauterin tillväxtbegränsning och intrauterin död. Gravida kvinnor med högt blodtryck bör övervakas noggrant och hanteras därefter.
Slagvolymen och hjärtfrekvensen ökar under graviditeten, vilket ökar hjärtminutvolymen, särskilt under första trimestern. Det finns en risk för för tidig födsel med gravida kvinnor med kronisk hjärtsvikt under graviditetens tredje trimester.
Fetala/neonatala biverkningar
Metoprolol passerar moderkakan. Nyfödda födda till mödrar som får metoprolol under graviditeten kan löpa risk för hypotoni, hypoglykemi, bradykardi och andningsdepression. Observera nyfödda och hantera därefter.
Data
Mänskliga data
Data från publicerade observationsstudier visade inte ett samband mellan allvarliga medfödda missbildningar och användning av metoprolol under graviditet. Den publicerade litteraturen har rapporterat inkonsekventa fynd av intrauterin tillväxthämning, för tidig födsel och perinatal mortalitet med maternell användning av metoprolol under graviditeten; dessa studier har dock metodologiska begränsningar som hindrar tolkningen. Metodologiska begränsningar inkluderar retrospektiv design, samtidig användning av andra mediciner och andra ojusterade konfounders som kan förklara studiens resultat inklusive den underliggande sjukdomen hos modern. Dessa observationsstudier kan inte definitivt fastställa eller utesluta några läkemedelsrelaterade risker under graviditeten.
Djurdata
Metoprolol har visats öka postimplantationsförlusten och minska neonatal överlevnad hos råttor vid orala doser på 500 mg/kg/dag, dvs. 24 gånger, på mg/m2-basis, den dagliga dosen på 200 mg i en 60-kg patient.
Inga fosteravvikelser observerades när gravida råttor fick metoprolol oralt upp till en dos på 200 mg/kg/dag, dvs. 10 gånger den dagliga dosen på 200 mg hos en patient på 60 kg.
Laktation
Risksammanfattning
Begränsade tillgängliga data från publicerad litteraturrapport om att metoprolol finns i bröstmjölk. Den uppskattade dagliga spädbarnsdosen av metoprolol som erhålls från bröstmjölk varierar från 0,05 mg till mindre än 1 mg. Den uppskattade relativa spädbarnsdosen var 0,5 % till 2 % av moderns viktjusterade dos (se Data ). Inga biverkningar av metoprolol på det ammade barnet har identifierats. Det finns ingen information om effekterna av metoprolol på mjölkproduktionen.
Kliniskt övervägande
Övervakning av biverkningar
Övervaka det ammade barnet för bradykardi och andra symtom på betablockad såsom håglöshet (hypoglykemi).
Data
Baserat på publicerade fallrapporter varierar den uppskattade dagliga dosen av metoprolol för spädbarn från bröstmjölk från 0,05 mg till mindre än 1 mg. Den uppskattade relativa spädbarnsdosen var 0,5 % till 2 % av moderns viktjusterade dos.
Hos två kvinnor som tog ospecificerad mängd metoprolol togs mjölkprover efter en dos metoprolol. Den uppskattade mängden metoprolol och alfa-hydroximetoprolol i bröstmjölk rapporteras vara mindre än 2 % av moderns viktjusterade dos.
I en liten studie insamlades bröstmjölk varannan till var tredje timme under ett doseringsintervall hos tre mödrar (minst 3 månader efter förlossningen) som tog metoprolol i ospecificerad mängd. Den genomsnittliga mängden metoprolol i bröstmjölk var 71,5 mikrogram/dag (intervall 17,0 till 158,7). Den genomsnittliga relativa spädbarnsdosen var 0,5 % av moderns viktjusterade dos.
Kvinnor Och Hanar Av Reproduktionspotential
Risksammanfattning
Baserat på den publicerade litteraturen kan betablockerare (inklusive metoprolol) orsaka erektil dysfunktion och hämma spermiers motilitet.
Inga tecken på nedsatt fertilitet på grund av metoprolol observerades hos råttor [se Icke-klinisk toxikologi ].
Pediatrisk användning
Hundrafyrtiofyra hypertensiva pediatriska patienter i åldern 6 till 16 år randomiserades till placebo eller till en av tre dosnivåer av TOPROL-XL (0,2, 1,0 eller 2,0 mg/kg en gång dagligen) och följdes under 4 veckor. Studien uppfyllde inte sitt primära effektmått (dosrespons för minskning av SBP). Vissa förspecificerade sekundära effektmått visade effektivitet inklusive:
- Dos-respons för minskning av DBP,
- 1 mg/kg vs. placebo för förändring i SBP, och
- 2 mg/kg vs. placebo för förändring i SBP och DBP.
Den genomsnittliga placebokorrigerade minskningen av SBP varierade från 3 till 6 mmHg och DBP från 1 till 5 mmHg. Genomsnittlig minskning av hjärtfrekvensen varierade från 5 till 7 slag/min, men betydligt större minskningar sågs hos vissa individer [se DOSERING OCH ADMINISTRERING ].
Inga kliniskt relevanta skillnader i biverkningsprofilen observerades för pediatriska patienter i åldern 6 till 16 år jämfört med vuxna patienter.
Säkerhet och effektivitet för TOPROL-XL har inte fastställts hos patienter
Geriatrisk användning
Kliniska studier av TOPROL-XL vid hypertoni inkluderade inte tillräckligt många försökspersoner i åldern 65 år och äldre för att avgöra om de svarar annorlunda än yngre försökspersoner. Annan rapporterad klinisk erfarenhet av hypertonipatienter har inte identifierat skillnader i svar mellan äldre och yngre patienter.
Av de 1 990 patienter med hjärtsvikt som randomiserades till TOPROL-XL i MERIT-HF-studien var 50 % (990) 65 år och äldre och 12 % (238) var 75 år och äldre. Det fanns inga märkbara skillnader i effekt eller frekvens av biverkningar mellan äldre och yngre patienter.
Använd i allmänhet en låg initial startdos till äldre patienter med tanke på deras högre frekvens av nedsatt lever-, njur- eller hjärtfunktion, och av samtidig sjukdom eller annan läkemedelsbehandling.
Nedsatt leverfunktion
Inga studier har utförts med TOPROL-XL på patienter med nedsatt leverfunktion. Eftersom TOPROL-XL metaboliseras av levern, ökar sannolikt metoprololnivåerna i blodet avsevärt med dålig leverfunktion. Inled därför behandlingen med lägre doser än de som rekommenderas för en given indikation; och öka doserna gradvis hos patienter med nedsatt leverfunktion.
Nedsatt njurfunktion
Den systemiska tillgängligheten och halveringstiden för metoprolol hos patienter med njursvikt skiljer sig inte i kliniskt signifikant grad från de hos normala försökspersoner. Ingen dosreduktion behövs hos patienter med kronisk njursvikt [se KLINISK FARMAKOLOGI ].
ÖVERDOS
Tecken och symtom - Överdosering av TOPROL-XL kan leda till svår bradykardi, hypotoni och kardiogen chock. Klinisk presentation kan också inkludera: atrioventrikulär blockering, hjärtsvikt, bronkospasm, hypoxi, nedsatt medvetande/koma, illamående och kräkningar.
Behandling – Överväg att behandla patienten med intensivvård. Patienter med hjärtinfarkt eller hjärtsvikt kan vara benägna att drabbas av betydande hemodynamisk instabilitet. Överdosering av betablockerare kan resultera i betydande resistens mot återupplivning med adrenerga medel, inklusive beta-agonister. På basis av de farmakologiska effekterna av metoprolol, använd följande åtgärder.
Hemodialys är osannolikt att ge ett användbart bidrag till eliminering av metoprolol [se KLINISK FARMAKOLOGI ]. Bradykardi: Utvärdera behovet av atropin, adrenergstimulerande läkemedel eller pacemaker för att behandla bradykardi och överledningsstörningar.
Hypotension: Behandla underliggande bradykardi. Överväg intravenös vasopressorinfusion, såsom dopamin eller noradrenalin.
Hjärtsvikt och chock: Kan behandlas när så är lämpligt med lämplig volymexpansion, injektion av glukagon (vid behov, följt av en intravenös infusion av glukagon), intravenös administrering av adrenerga läkemedel såsom dobutamin, med α-receptoragonistiska läkemedel tillsatta i närvaro av vasodilatation .
Bronkospasm: Kan vanligtvis vändas av luftrörsvidgare.
KONTRAINDIKATIONER
TOPROL-XL är kontraindicerat vid svår bradykardi, andra eller tredje gradens hjärtblock, kardiogen chock, dekompenserad hjärtsvikt, sick sinus syndrome (såvida inte en permanent pacemaker finns på plats) och hos patienter som är överkänsliga mot någon komponent i denna produkt.
KLINISK FARMAKOLOGI
Handlingsmekanism
Metoprolol är ett beta1-selektivt (kardioselektivt) adrenergt receptorblockerande medel. Denna preferenseffekt är dock inte absolut, och vid högre plasmakoncentrationer hämmar metoprolol även beta2-adrenoreceptorer, främst lokaliserade i bronkial- och vaskulär muskulatur.
Metoprolol har ingen inneboende sympatomimetisk aktivitet, och membranstabiliserande aktivitet kan endast detekteras vid plasmakoncentrationer som är mycket högre än vad som krävs för betablockad. Djur- och människoförsök indikerar att metoprolol saktar ner sinushastigheten och minskar AV-nodalledning.
Den relativa beta1-selektiviteten för metoprolol har bekräftats av följande: (1) Hos normala försökspersoner kan metoprolol inte vända de beta2-medierade vasodilaterande effekterna av adrenalin. Detta står i kontrast till effekten av icke-selektiva betablockerare, som helt vänder på de vasodilaterande effekterna av adrenalin. Hos astmatiska patienter minskar metoprolol FEV1 och FVC betydligt mindre än en icke-selektiv betablockerare, propranolol, vid motsvarande beta-receptorblockerande doser.
Hypertoni: Mekanismen för de antihypertensiva effekterna av betablockerare har inte klarlagts. Emellertid har flera möjliga mekanismer föreslagits: (1) kompetitiv antagonism av katekolaminer vid perifera (särskilt hjärt) adrenerga neuronställen, vilket leder till minskad hjärtminutvolym; en central effekt som leder till minskat sympatiskt utflöde till periferin; och (3) undertryckande av reninaktivitet.
Angina pectoris: Genom att blockera katekolamininducerade ökningar av hjärtfrekvens, hastighet och omfattning av myokardiell sammandragning och blodtryck, minskar metoprolol syrebehovet i hjärtat vid varje given ansträngningsnivå, vilket gör det användbart vid långtidsbehandling av angina. pectoris.
Hjärtsvikt: Den exakta mekanismen för de gynnsamma effekterna av betablockerare vid hjärtsvikt har inte klarlagts.
Farmakodynamik
Kliniska farmakologiska studier har bekräftat den betablockerande aktiviteten av metoprolol hos människa, vilket framgår av (1) minskning av hjärtfrekvens och hjärtminutvolym i vila och vid träning, sänkning av systoliskt blodtryck vid träning, (3) hämning av isoproterenol-inducerad takykardi och minskning av reflexortostatisk takykardi.
Sambandet mellan plasmametoprololnivåer och minskning av träningspuls är oberoende av den farmaceutiska formuleringen. Betablockerande effekter i intervallet 30-80 % av den maximala effekten (cirka 8 till 23 % minskning av träningspulsen) motsvarar plasmakoncentrationer av metoprolol från 30 till 540 nmol/L. Den relativa beta-selektiviteten för metoprolol minskar och blockad av beta2-adrenoceptorer ökar vid plasmakoncentrationer över 300 nmol/L.
fem kontrollerade studier på normala friska försökspersoner gav metoprololsuccinat med förlängd frisättning administrerat en gång om dagen och metoprolol med omedelbar frisättning administrerat en till fyra gånger om dagen jämförbar total betablockad under 24 timmar (yta under beta1-blockaden kontra tid kurva) i dosintervallet 100 till 400 mg. I en annan kontrollerad studie, 50 mg en gång dagligen för varje produkt, producerade metoprololsuccinat med förlängd frisättning signifikant högre total betablockad under 24 timmar än metoprolol med omedelbar frisättning. För metoprololsuccinat med förlängd frisättning var den procentuella minskningen av träningspulsen relativt stabil under hela doseringsintervallet och nivån av betablockad ökade med ökande doser från 50 till 300 mg dagligen.
En kontrollerad cross-over-studie på patienter med hjärtsvikt jämförde plasmakoncentrationerna och betablockerande effekter av 50 mg metoprolol med omedelbar frisättning administrerat dagligen och 100 mg och 200 mg metoprololsuccinat med förlängd frisättning en gång dagligen. Metoprololsuccinat med förlängd frisättning 200 mg en gång dagligen gav en större effekt på undertryckandet av träningsinducerad och Holter-övervakad hjärtfrekvens under 24 timmar jämfört med 50 mg tre gånger dagligen av metoprolol med omedelbar frisättning.
I andra studier gav behandling med metoprololsuccinat en förbättring av vänsterkammars ejektionsfraktion. Metoprololsuccinat visade sig också fördröja ökningen av vänsterkammars slutsystoliska och slutdiastoliska volymer efter 6 månaders behandling.
Även om beta-adrenerg receptorblockad är användbar vid behandling av angina, hypertoni och hjärtsvikt, finns det situationer där sympatisk stimulering är avgörande. Hos patienter med allvarligt skadade hjärtan kan adekvat kammarfunktion bero på sympatisk drift. I närvaro av AV-blockad kan betablockad förhindra den nödvändiga underlättande effekten av sympatisk aktivitet på överledning. Beta2-adrenerg blockad resulterar i passiv bronkial sammandragning genom att störa endogen adrenerg luftrörsvidgande aktivitet hos patienter som utsätts för bronkospasm och kan även interferera med exogena luftrörsvidgande medel hos sådana patienter.
Farmakokinetik
Absorption
De maximala plasmanivåerna efter administrering en gång dagligen av TOPROL-XL är i genomsnitt en fjärdedel till hälften av de maximala plasmanivåerna som erhålls efter en motsvarande dos av konventionell metoprolol, administrerad en gång dagligen eller i uppdelade doser. Vid steady state var den genomsnittliga biotillgängligheten av metoprolol efter administrering av TOPROL-XL, över dosintervallet 50 till 400 mg en gång dagligen, 77 % jämfört med motsvarande enstaka eller uppdelade doser av konventionell metoprolol.
Biotillgängligheten av metoprolol visar en dosrelaterad, men inte direkt proportionell, ökning med dosen och påverkas inte signifikant av mat efter administrering av TOPROL-XL.
De maximala plasmanivåerna efter oral administrering av konventionella metoprololtabletter är dock ungefär 50 % av nivåerna efter intravenös administrering, vilket indikerar cirka 50 % first-pass metabolism.
Distribution
Metoprolol passerar blod-hjärnbarriären och har rapporterats i CSF i en koncentration på 78 % av den samtidiga plasmakoncentrationen. Endast en liten del av läkemedlet (cirka 12%) är bundet till humant serumalbumin.
Ämnesomsättning
Metoprolol är en racemisk blandning av R- och S-enantiomerer och metaboliseras huvudsakligen av CYP2D6. När det administreras oralt uppvisar det stereoselektiv metabolism som är beroende av oxidationsfenotyp.
Eliminering
Elimination sker huvudsakligen genom biotransformation i levern, och plasmahalveringstiden varierar från cirka 3 till 7 timmar. Mindre än 5 % av en oral dos av metoprolol återfinns oförändrat i urinen; resten utsöndras av njurarna som metaboliter som inte verkar ha någon betablockerande aktivitet.
Efter intravenös administrering av metoprolol är urinåtervinningen av oförändrat läkemedel cirka 10 %.
Specifika populationer
Patienter med nedsatt njurfunktion
Den systemiska tillgängligheten och halveringstiden för metoprolol hos patienter med njursvikt skiljer sig inte i kliniskt signifikant grad från de hos normala försökspersoner.
Pediatriska patienter
Den farmakokinetiska profilen för TOPROL-XL studerades hos 120 pediatriska hypertensiva patienter (6-17 år) som fick doser från 12,5 till 200 mg en gång dagligen. Farmakokinetiken för metoprolol liknade den som beskrivits tidigare hos vuxna. Metoprolols farmakokinetik har inte undersökts hos patienter
Kroppsvikt, ålder och ras
Metoprolols skenbara orala clearance (CL/F) ökade linjärt med kroppsvikten. Ålder, kön och ras hade inga signifikanta effekter på metoprolols farmakokinetik.
Läkemedelsinteraktioner
CYP2D6
Metoprolol metaboliseras huvudsakligen av CYP2D6. Hos friska försökspersoner med fenotyp av CYP2D6 omfattande metaboliserare, tredubblade samtidig administrering av kinidin 100 mg, en potent CYP2D6-hämmare, och metoprolol 200 mg omedelbar frisättning koncentrationen av S-metoprolol och fördubblade halveringstiden för eliminering av metoprolol. Hos fyra patienter med hjärt-kärlsjukdom resulterade samtidig administrering av propafenon 150 mg tre gånger dagligen med omedelbar frisättning av metoprolol 50 mg tre gånger i steady-state koncentration av metoprolol 2- till 5-faldigt vad som ses med enbart metoprolol. Omfattande metaboliserare som samtidigt använder CYP2D6-hämmande läkemedel kommer att ha ökade (flera gånger) metoprololnivåer i blodet, vilket minskar metoprolols kardioselektivitet [se LÄKEMEDELSINTERAKTIONER ].
Farmakogenomik
CYP2D6 saknas hos cirka 8 % av kaukasierna (dåliga metaboliserare) och cirka 2 % av de flesta andra populationer. CYP2D6 kan hämmas av flera läkemedel. Dåliga metaboliserare av CYP2D6 kommer att ha ökade (flera gånger) metoprololnivåer i blodet, vilket minskar metoprolols kardioselektivitet.
Kliniska studier
Hypertoni
I en dubbelblind studie randomiserades 1092 patienter med mild till måttlig hypertoni till TOPROLXL en gång dagligen (25, 100 eller 400 mg), PLENDIL® (felodipin tabletter med förlängd frisättning), kombinationen eller placebo. Efter 9 veckor minskade TOPROL-XL enbart sittande blodtryck med 6-8/4-7 mmHg (placebokorrigerad förändring från baslinjen) 24 timmar efter dosering. Kombinationen av TOPROL-XL med PLENDIL har större effekt på blodtrycket.
kontrollerade kliniska studier var en dosform av metoprolol med omedelbar frisättning ett effektivt antihypertensivt medel när det användes ensamt eller som samtidig behandling med diuretika av tiazidtyp i doser på 100-450 mg dagligen. TOPROL-XL, i doser på 100 till 400 mg en gång dagligen, ger liknande β1-blockad som konventionella metoprololtabletter som administreras två till fyra gånger dagligen. Dessutom sänkte TOPROL-XL administrerat i en dos på 50 mg en gång dagligen blodtrycket 24 timmar efter dosering i placebokontrollerade studier. I kontrollerade, jämförande, kliniska studier verkade metoprolol med omedelbar frisättning vara jämförbar som ett blodtryckssänkande medel med propranolol, metyldopa och diuretika av tiazidtyp, och påverkade både liggande och stående blodtryck. På grund av varierande plasmanivåer som uppnås med en given dos och avsaknaden av ett konsekvent samband mellan antihypertensiv aktivitet och läkemedlets plasmakoncentration, kräver val av korrekt dos individuell titrering.
Angina pectoris
kontrollerade kliniska prövningar har en formulering av metoprolol med omedelbar frisättning visat sig vara ett effektivt medel mot angina, vilket minskar antalet anginaattacker och ökar träningstoleransen. Doseringen som användes i dessa studier varierade från 100 till 400 mg dagligen. TOPROL-XL, i doser på 100 till 400 mg en gång dagligen, har visat sig ha betablockad som liknar konventionella metoprololtabletter som administreras två till fyra gånger dagligen.
Hjärtsvikt
MERIT-HF var en randomiserad dubbelblind, placebokontrollerad studie av TOPROL-XL där 3991 patienter med ejektionsfraktion ≤0,40 och NYHA klass II-IV hjärtsvikt hänförlig till ischemi, hypertoni eller kardiomyopati randomiserades 1:1 till TOPROL XL 100mg eller placebo. Protokollet uteslöt patienter med kontraindikationer för användning av betablockerare, de som förväntas genomgå hjärtoperationer och de inom 28 dagar efter hjärtinfarkt eller instabil angina. De primära effektmåtten för studien var (1) dödlighet av alla orsaker plus sjukhusvård av alla orsaker (tid till första händelsen) och dödlighet av alla orsaker. Patienterna stabiliserades på optimal samtidig behandling för hjärtsvikt, inklusive diuretika, ACE-hämmare, hjärtglykosider och nitrater. Vid randomisering var 41 % av patienterna NYHA klass II; 55 % NYHA klass III; 65 % av patienterna hade hjärtsvikt tillskrivet ischemisk hjärtsjukdom; 44 % hade en historia av hypertoni; 25 % hade diabetes mellitus; 48 % hade en historia av hjärtinfarkt. Bland patienterna i studien var 90 % på diuretika, 89 % på ACE-hämmare, 64 % på digitalis, 27 % på ett lipidsänkande medel, 37 % på ett oralt antikoagulantia och den genomsnittliga ejektionsfraktionen var 0,28 . Den genomsnittliga uppföljningstiden var ett år. Vid slutet av studien var den genomsnittliga dagliga dosen av TOPROL-XL 159 mg.
Studien avslutades tidigt för en statistiskt signifikant minskning av dödligheten av alla orsaker (34 %, nominellt p= 0,00009). Risken för dödlighet av alla orsaker plus sjukhusvård av alla orsaker minskade med 19 % (p= 0,00012). Studien visade också förbättringar i hjärtsviktsrelaterad dödlighet och hjärtsviktsrelaterade sjukhusvistelser och NYHA funktionsklass.
Tabellen nedan visar de huvudsakliga resultaten för den totala studiepopulationen. Figuren nedan illustrerar de huvudsakliga resultaten för en mängd olika undergruppsjämförelser, inklusive USA vs icke-amerikanska populationer (av vilka den senare inte var fördefinierad). De kombinerade effektmåtten av dödlighet av alla orsaker plus sjukhusinläggning av alla orsaker och av dödlighet plus sjukhusinläggning av hjärtsvikt visade konsekventa effekter i den totala studiepopulationen och undergrupperna, inklusive kvinnor och den amerikanska befolkningen. I den amerikanska undergruppen (n=1071) och kvinnor (n=898) verkade dock den totala dödligheten och kardiovaskulär mortalitet mindre påverkad. Analyser av kvinnliga och amerikanska patienter utfördes eftersom de var och en representerade cirka 25 % av den totala befolkningen. Ändå kan undergruppsanalyser vara svåra att tolka och det är inte känt om dessa representerar verkliga skillnader eller slumpmässiga effekter.
Kliniska slutpunkter i MERIT-HF-studien
PATIENTINFORMATION
Råda patienterna att ta TOPROL-XL regelbundet och kontinuerligt, enligt anvisningarna, helst med eller omedelbart efter måltid. Om en dos missas ska patienten endast ta nästa schemalagda dos (utan att dubbla den). Patienter ska inte avbryta eller avbryta behandlingen med TOPROL-XL utan att rådfråga läkare.
Rekommendera patienter (1) att undvika att använda bilar och maskiner eller delta i andra uppgifter som kräver vakenhet tills patientens svar på behandling med TOPROL-XL har fastställts; att kontakta läkare om andningssvårigheter uppstår; (3) att informera läkaren eller tandläkaren före någon typ av operation att han eller hon tar TOPROL-XL.
Patienter med hjärtsvikt bör rådas att rådfråga sin läkare om de upplever tecken eller symtom på förvärrad hjärtsvikt, såsom viktökning eller ökad andnöd.