Brand Premarin 0.3mg, 0.625mg Conjugated Estrogens Användning, biverkningar och dosering. Pris i onlineapotek. Generiska läkemedel utan recept.
Vad är Premarin och hur används det?
Premarin är ett receptbelagt läkemedel som används för att behandla symtom på menopausala vasomotoriska symtom, atrofisk vaginit/kraurosis vulvae, kvinnlig hypogonadism, osteoporos, prostatacancer, bröstcancer, onormal livmoderblödning och primär ovariesvikt.
Premarin kan användas ensamt eller tillsammans med andra läkemedel.
Premarin tillhör en klass av läkemedel som kallas östrogenderivat.
Det är inte känt om Premarin är säkert och effektivt för barn.
Vilka är de möjliga biverkningarna av Premarin?
Premarin kan orsaka allvarliga biverkningar inklusive:
- bröstsmärtor eller tryck,
- smärta sprider sig till din käke eller axel,
- illamående,
- svettas,
- plötslig domningar eller svaghet (särskilt på ena sidan av kroppen),
- plötslig svår huvudvärk,
- sluddrigt tal,
- problem med syn eller balans,
- plötslig synförlust,
- stickande smärta i bröstet,
- känner andfåddhet,
- hosta blod,
- smärta eller värme i ett eller båda benen,
- svullnad eller ömhet i magen,
- gulfärgning av huden eller ögonen (gulsot),
- minnesproblem,
- förvirring,
- ovanligt beteende,
- ovanlig vaginal blödning,
- bäckensmärta,
- knöl i bröstet,
- kräkningar,
- förstoppning,
- ökad törst eller urinering,
- muskelsvaghet,
- skelettsmärta, och
- brist på energi
Få medicinsk hjälp omedelbart om du har något av symtomen som anges ovan.
De vanligaste biverkningarna av Premarin inkluderar:
- illamående,
- gas,
- magont,
- huvudvärk,
- ryggont,
- depression,
- sömnproblem (sömnlöshet),
- bröstsmärtor,
- vaginal klåda eller flytningar,
- förändringar i din menstruation, och
- genombrottsblödning
Tala om för läkaren om du har någon biverkning som stör dig eller som inte försvinner.
Dessa är inte alla möjliga biverkningar av Premarin. För mer information, fråga din läkare eller apotekspersonal.
VARNING
Endometriecancer, Hjärt- och kärlsjukdomar, BRÖSTCANCER OCH TROLIG DEMENS
Östrogen-ensam terapi
Endometriecancer
Det finns en ökad risk för endometriecancer hos en kvinna med livmoder som använder östrogener utan motsats. Att lägga till ett gestagen till östrogenbehandling har visat sig minska risken för endometriehyperplasi, som kan vara en föregångare till endometriecancer. Adekvata diagnostiska åtgärder, inklusive riktad eller slumpmässig endometrieprovtagning när så är indicerat, bör vidtas för att utesluta malignitet hos postmenopausala kvinnor med odiagnostiserade ihållande eller återkommande onormala genitala blödningar [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER].
Kardiovaskulära störningar och trolig demens
Enbart östrogenterapi bör inte användas för att förebygga hjärt-kärlsjukdom eller demens [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER, och kliniska studier].
Women's Health Initiative (WHI) östrogen-enbart delstudie rapporterade ökade risker för stroke och djup ventrombos (DVT) hos postmenopausala kvinnor (50 till 79 år) under 7,1 års behandling med dagliga orala konjugerade östrogener (CE) ) [0,625 mg]-enbart, i förhållande till placebo[se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER, och kliniska studier].
WHI-minnesstudien (WHIMS) östrogen-enbart anslutningsstudie av WHI rapporterade en ökad risk för att utveckla trolig demens hos postmenopausala kvinnor 65 år eller äldre under 5,2 års behandling med daglig CE (0,625 mg)-enbart, jämfört med placebo. Det är okänt om detta fynd gäller yngre postmenopausala kvinnor [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER, Användning i specifika populationer och kliniska studier].
I avsaknad av jämförbara data bör dessa risker antas vara liknande för andra doser av CE och andra doseringsformer av östrogener.
Östrogener med eller utan gestagen bör förskrivas i de lägsta effektiva doserna och för den kortaste varaktigheten som överensstämmer med behandlingsmål och risker för den enskilda kvinnan.
Östrogen plus gestagenterapi
Kardiovaskulära störningar och trolig demens
Behandling med östrogen plus gestagen bör inte användas för att förebygga kardiovaskulär sjukdom eller demens [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER, och kliniska studier].
WHI östrogen plus gestagen substudie rapporterade ökade risker för DVT, lungemboli (PE), stroke och hjärtinfarkt (MI) hos postmenopausala kvinnor (50 till 79 år) under 5,6 års behandling med daglig oral CE (0,625 mg) kombinerat med medroxiprogesteronacetat (MPA) [2,5 mg] jämfört med placebo [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER, och kliniska studier].
WHIMS östrogen plus gestagen understudie av WHI, rapporterade en ökad risk för att utveckla trolig demens hos postmenopausala kvinnor 65 år eller äldre under 4 års behandling med daglig CE (0,625 mg) kombinerat med MPA (2,5 mg), i förhållande till placebo. Det är okänt om detta fynd gäller yngre postmenopausala kvinnor [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER, Användning i specifika populationer och kliniska studier].
Bröstcancer
WHI östrogen plus gestagen substudie visade också en ökad risk för invasiv bröstcancer [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER, och kliniska studier].
I avsaknad av jämförbara data bör dessa risker antas vara likartade för andra doser av CE och MPA, och andra kombinationer och beredningsformer av östrogener och progestiner.
Östrogener med eller utan gestagen bör förskrivas i de lägsta effektiva doserna och för den kortaste varaktigheten som överensstämmer med behandlingsmål och risker för den enskilda kvinnan.
BESKRIVNING
PREMARIN® (konjugerade östrogener tabletter, USP) för oral administrering innehåller en blandning av konjugerade östrogener renade från dräktiga ston' urin och består av natriumsalterna av vattenlösliga östrogensulfater blandade för att representera den genomsnittliga sammansättningen av material som härrör från dräktiga ston' urin. Det är en blandning av natriumöstronsulfat och natriumequilinsulfat. Den innehåller samtidiga komponenter som natriumsulfatkonjugat, 17αdihydroequilin, 17α estradiol och 17β-dihydroequilin. Tabletter för oral administrering finns i styrkorna 0,3 mg, 0,45 mg, 0,625 mg, 0,9 mg och 1,25 mg av konjugerade östrogener.
PREMARIN 0,3 mg, 0,45 mg, 0,625 mg, 0,9 mg och 1,25 mg tabletter innehåller också följande inaktiva ingredienser: kalciumfosfat tribasiskt, karnaubavax, hydroxipropylcellulosa, hypromellos, laktosmonohydrat, magnesiumstearat, mikrokristallin cellulosa, pulverpolyetylencellulosa. sackaros och titandioxid. Varje tablettstyrka innehåller följande färger:
BIEFFEKTER
Följande allvarliga biverkningar diskuteras på andra ställen i märkningen:
- Kardiovaskulära sjukdomar [ser LÅDA VARNING , VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ]
- Maligna neoplasmer [ser LÅDA VARNING , VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ]
Erfarenhet av kliniska studier
Eftersom kliniska prövningar genomförs under mycket varierande förhållanden, kan biverkningsfrekvenser som observerats i de kliniska prövningarna av ett läkemedel inte direkt jämföras med frekvenser i de kliniska prövningarna av ett annat läkemedel och återspeglar kanske inte frekvensen som observerats i klinisk praxis.
Under det första året av en 2-årig klinisk prövning med 2 333 postmenopausala kvinnor med en livmoder mellan 40 och 65 år (88 procent kaukasiska), behandlades 1 012 kvinnor med konjugerade östrogener och 332 behandlades med placebo.
Tabell 1 sammanfattar behandlingsrelaterade biverkningar som inträffade med en frekvens av ≥ 1 procent i någon behandlingsgrupp.
Erfarenhet efter marknadsföring
Följande ytterligare biverkningar har identifierats efter användning av PREMARIN efter godkännande. Eftersom dessa reaktioner rapporteras frivilligt från en population av osäker storlek är det inte alltid möjligt att på ett tillförlitligt sätt uppskatta deras frekvens eller fastställa ett orsakssamband till läkemedelsexponering.
Genitourinary system
Onormal livmoderblödning; dysmenorré eller bäckensmärta, ökning av storleken av uterus leiomyomata, vaginit, inklusive vaginal candidiasis, förändring i cervikal sekretion, äggstockscancer, endometriehyperplasi, endometriecancer, leukorré.
Bröst
Ömhet, förstoring, smärta, flytningar, galaktorré, fibrocystiska bröstförändringar, bröstcancer, gynekomasti hos män.
Kardiovaskulär
Djup och ytlig ventrombos, lungemboli, tromboflebit, hjärtinfarkt, stroke, förhöjt blodtryck.
Gastrointestinala
Illamående, kräkningar, buksmärtor, uppblåsthet, kolestatisk gulsot, ökad förekomst av sjukdom i gallblåsan, pankreatit, förstoring av hepatiska hemangiom, ischemisk kolit.
Hud
Kloasma eller melasma som kan kvarstå när läkemedlet avbryts, erythema multiforme, erythema nodosum, håravfall i hårbotten, hirsutism, klåda, utslag.
Ögon
Retinal vaskulär trombos, intolerans mot kontaktlinser.
Centrala nervsystemet
Huvudvärk, migrän, yrsel, mental depression, nervositet, humörstörningar, irritabilitet, exacerbation av epilepsi, demens, eventuell tillväxtpotentiering av benignt meningiom.
Diverse
Ökning eller minskning i vikt, glukosintolerans, förvärring av porfyri, ödem, artralgier, benkramper, förändringar i libido, urtikaria, förvärring av astma, ökade triglycerider, överkänslighet.
LÄKEMEDELSINTERAKTIONER
Data från en endosstudie mellan läkemedel och läkemedel som involverade konjugerade östrogener och medroxiprogesteronacetat indikerar att den farmakokinetiska dispositionen för båda läkemedlen inte förändras när läkemedlen ges samtidigt. Inga andra kliniska läkemedelsinteraktionsstudier har utförts med konjugerade östrogener.
Metaboliska interaktioner
In vitro och in vivo studier har visat att östrogener metaboliseras delvis av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). Därför kan inducerare eller hämmare av CYP3A4 påverka östrogenläkemedlets metabolism. Inducerare av CYP3A4, såsom johannesört (Hypericum perforatum), fenobarbital, karbamazepin och rifampin, kan minska plasmakoncentrationerna av östrogener, vilket möjligen kan resultera i en minskning av terapeutiska effekter och/eller förändringar i uterin blödningsprofil. Hämmare av CYP3A4, såsom erytromycin, klaritromycin, ketokonazol, itrakonazol, ritonavir och grapefruktjuice, kan öka plasmakoncentrationerna av östrogener och kan resultera i biverkningar.
VARNINGAR
Ingår som en del av FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER sektion.
FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER
Kardiovaskulära sjukdomar
En ökad risk för stroke och DVT har rapporterats med enbart östrogenbehandling. En ökad risk för PE, DVT, stroke och MI har rapporterats med östrogen plus gestagenbehandling. Om någon av dessa händelser inträffar eller misstänks, ska östrogen med eller utan gestagenbehandling avbrytas omedelbart.
Riskfaktorer för arteriell kärlsjukdom (till exempel hypertoni, diabetes mellitus, tobaksanvändning, hyperkolesterolemi och fetma) och/eller venös tromboembolism (VTE) (till exempel personlig eller familjehistoria av VTE, fetma och systemisk lupus erythematosus) bör hanteras på lämpligt sätt.
Stroke
I WHI-delstudien med enbart östrogen rapporterades en statistiskt signifikant ökad risk för stroke hos kvinnor i åldern 50 till 79 år som fick daglig CE (0,625 mg) enbart jämfört med kvinnor i samma åldersgrupp som fick placebo (45 mot 33 per 10 000) kvinnoår). Riskökningen påvisades år 1 och kvarstod [se Kliniska studier ]. Om en stroke inträffar eller misstänks, ska enbart östrogenbehandling avbrytas omedelbart.
Subgruppsanalyser av kvinnor i åldern 50 till 59 år tyder inte på någon ökad risk för stroke för de kvinnor som får CE (0,625 mg) ensamma jämfört med de som får placebo (18 mot 21 per 10 000 kvinnoår).1
WHI-substudien östrogen plus gestagen rapporterades en statistiskt signifikant ökad risk för stroke hos kvinnor i åldern 50 till 79 år som fick daglig CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) jämfört med kvinnor i samma åldersgrupp som fick placebo (33) mot 25 per 10 000 kvinnoår) [se Kliniska studier ]. Riskökningen påvisades efter det första året och kvarstod.1 Om en stroke inträffar eller misstänks bör östrogen plus gestagenbehandling avbrytas omedelbart.
Kranskärlssjukdom
I WHI-delstudien med enbart östrogen rapporterades ingen total effekt på händelser av kranskärlssjukdom (definierad som icke-dödlig hjärtinfarkt, tyst hjärtinfarkt eller dödsfall) hos kvinnor som fick enbart östrogen jämfört med placebo2 [se Kliniska studier ].
Subgruppsanalyser av kvinnor 50 till 59 år tyder på en statistiskt icke-signifikant minskning av CHD-händelser (CE [0,625 mg]-enbart jämfört med placebo) hos kvinnor med mindre än 10 år sedan klimakteriet (8 mot 16 per 10 000 kvinnoår) ).1
WHI-substudien östrogen plus gestagen, fanns det en statistiskt icke-signifikant ökad risk för CHD-händelser som rapporterades hos kvinnor som fick daglig CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) jämfört med kvinnor som fick placebo (41 mot 34 per 10 000 kvinnoår) ).1 En ökning av relativ risk påvisades år 1, och en trend mot minskande relativ risk rapporterades år 2 till 5 [se Kliniska studier ].
Hos postmenopausala kvinnor med dokumenterad hjärtsjukdom (n = 2 763, i genomsnitt 66,7 års ålder), i en kontrollerad klinisk prövning av sekundär prevention av hjärt- och kärlsjukdom (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study; HERS), behandling med daglig CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) visade ingen kardiovaskulär fördel. Under en genomsnittlig uppföljning på 4,1 år minskade inte behandling med CE plus MPA den totala frekvensen av CHD-händelser hos postmenopausala kvinnor med etablerad CHD. Det förekom fler CHD-händelser i den CE plus MPA-behandlade gruppen än i placebogruppen år 1, men inte under de efterföljande åren. Två tusen, tre hundra och tjugoen (2 321) kvinnor från den ursprungliga HERS-försöket gick med på att delta i en öppen förlängning av HERS, HERS II. Genomsnittlig uppföljning i HERS II var ytterligare 2,7 år, totalt 6,8 år totalt. Frekvensen av CHD-händelser var jämförbara bland kvinnor i gruppen CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) och placebogruppen i HERS, HERS II och totalt sett.
Venös tromboembolism (VTE)
I WHI-delstudien med enbart östrogen ökade risken för VTE (DVT och PE) för kvinnor som fick daglig CE (0,625 mg) enbart jämfört med placebo (30 mot 22 per 10 000 kvinnoår), även om endast den ökade risken av DVT nådde statistisk signifikans (23 mot 15 per 10 000 kvinnoår). Ökningen av VTE-risken påvisades under de första 2 åren3 [se Kliniska studier ]. Om en VTE uppstår eller misstänks, bör enbart östrogenbehandling avbrytas omedelbart.
I WHI-substudien med östrogen plus gestagen rapporterades en statistiskt signifikant 2 gånger högre frekvens av VTE hos kvinnor som fick daglig CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) jämfört med kvinnor som fick placebo (35 mot 17 per 10 000 kvinnoår) . Statistiskt signifikanta riskökningar för både DVT (26 mot 13 per 10 000 kvinnoår) och PE (18 mot 8 per 10 000 kvinnoår) visades också. Ökningen av VTE-risken påvisades under det första året och kvarstod4 [se Kliniska studier ]. Om en VTE uppstår eller misstänks, ska behandlingen med östrogen plus gestagen avbrytas omedelbart.
Om möjligt bör östrogener avbrytas minst 4 till 6 veckor före operation av den typ som förknippas med en ökad risk för tromboembolism, eller under perioder av långvarig immobilisering.
Maligna neoplasmer
Endometriecancer
En ökad risk för endometriecancer har rapporterats vid användning av oväntad östrogenbehandling hos en kvinna med livmoder. Den rapporterade risken för endometriecancer bland icke-opponerade östrogenanvändare är cirka 2 till 12 gånger större än hos icke-användare, och verkar vara beroende av behandlingens varaktighet och östrogendosen. De flesta studier visar ingen signifikant ökad risk förknippad med användning av östrogener under mindre än 1 år. Den största risken verkar vara förknippad med långvarig användning, med ökade risker på 15 till 24 gånger i 5 till 10 år eller mer, och denna risk har visats kvarstå i minst 8 till 15 år efter att östrogenbehandlingen avbrutits.
Klinisk övervakning av alla kvinnor som använder enbart östrogen eller östrogen plus gestagenbehandling är viktig. Adekvata diagnostiska åtgärder, inklusive riktad eller slumpmässig endometrieprovtagning när så är indicerat, bör vidtas för att utesluta malignitet hos postmenopausala kvinnor med odiagnostiserad ihållande eller återkommande onormal genital blödning. Det finns inga bevis för att användningen av naturliga östrogener resulterar i en annan endometrial riskprofil än syntetiska östrogener med motsvarande östrogendos. Att lägga till ett gestagen till postmenopausal östrogenbehandling har visat sig minska risken för endometriehyperplasi, som kan vara en föregångare till endometriecancer.
Bröstcancer
Den viktigaste randomiserade kliniska studien som ger information om bröstcancer hos ensamma användare av östrogen är WHI-delstudien av daglig CE (0,625 mg)-enbart. I WHI-delstudien med enbart östrogen, efter en genomsnittlig uppföljning på 7,1 år, var daglig CE (0,625 mg) ensam inte associerad med en ökad risk för invasiv bröstcancer [relativ risk (RR) 0,80]5 [se Kliniska studier ].
Den viktigaste randomiserade kliniska studien som ger information om bröstcancer hos användare av östrogen plus gestagen är WHI-substudien av daglig CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg). Efter en genomsnittlig uppföljning på 5,6 år rapporterade substudien med östrogen plus gestagen en ökad risk för invasiv bröstcancer hos kvinnor som tog dagligen CE plus MPA. I denna delstudie rapporterades tidigare användning av enbart östrogen eller östrogen plus gestagenbehandling av 26 procent av kvinnorna. Den relativa risken för invasiv bröstcancer var 1,24, och den absoluta risken var 41 mot 33 fall per 10 000 kvinnoår, för CE plus MPA jämfört med placebo.6 Bland kvinnor som rapporterade tidigare användning av hormonbehandling, den relativa risken för invasiv bröstcancer cancer var 1,86, och den absoluta risken var 46 mot 25 fall per 10 000 kvinnoår för CE plus MPA jämfört med placebo. Bland kvinnor som inte rapporterade någon tidigare användning av hormonbehandling var den relativa risken för invasiv bröstcancer 1,09, och den absoluta risken var 40 mot 36 fall per 10 000 kvinnoår för CE plus MPA jämfört med placebo. I samma delstudie var invasiva bröstcancer större, var mer benägna att vara nodpositiva och diagnostiserades i ett mer framskridet stadium i gruppen CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) jämfört med placebogruppen. Metastaserande sjukdom var sällsynt, utan någon uppenbar skillnad mellan de två grupperna. Andra prognostiska faktorer, såsom histologisk subtyp, grad och hormonreceptorstatus skilde sig inte mellan grupperna [se Kliniska studier ].
enlighet med den kliniska studien WHI har observationsstudier också rapporterat en ökad risk för bröstcancer för behandling med östrogen plus gestagen, och en mindre ökad risk för enbart östrogenbehandling, efter flera års användning. Risken ökade med användningens varaktighet och verkade återgå till baslinjen under cirka 5 år efter avslutad behandling (endast observationsstudierna har betydande data om risken efter avslutad behandling). Observationsstudier tyder också på att risken för bröstcancer var större, och blev uppenbar tidigare, med östrogen plus gestagenbehandling jämfört med enbart östrogenbehandling. Dessa studier har dock inte funnit signifikant variation i risken för bröstcancer bland olika kombinationer, doser eller administreringssätt av östrogen plus gestagen.
Användning av enbart östrogen och östrogen plus gestagen har rapporterats resultera i en ökning av onormala mammografi, vilket kräver ytterligare utvärdering.
Alla kvinnor bör få årliga bröstundersökningar av en vårdgivare och utföra månatliga bröstsjälvundersökningar. Dessutom bör mammografiundersökningar schemaläggas baserat på patientens ålder, riskfaktorer och tidigare mammografiresultat.
Äggstockscancer
WHI östrogen plus gestagen delstudie rapporterade en statistiskt icke-signifikant ökad risk för äggstockscancer. Efter en genomsnittlig uppföljning på 5,6 år var den relativa risken för äggstockscancer för CE plus MPA jämfört med placebo 1,58 (95 procent CI 0,77-3,24). Den absoluta risken för CE plus MPA jämfört med placebo var 4 mot 3 fall per 10 000 kvinnoår.7 I vissa epidemiologiska studier har användningen av östrogen plus progestin och endast östrogenprodukter, i synnerhet under 5 eller fler år, associerats med en ökad risk för äggstockscancer. Varaktigheten av exponeringen förknippad med ökad risk är dock inte konsekvent i alla epidemiologiska studier, och vissa rapporterar inget samband.
Trolig demens
WHIMS östrogen-ensamma kompletterande studie av WHI randomiserades en population av 2 947 hysterektomerade kvinnor i åldern 65 till 79 år till daglig CE (0,625 mg)-ensamma eller placebo.
Efter en genomsnittlig uppföljning på 5,2 år diagnostiserades 28 kvinnor i gruppen med enbart östrogen och 19 kvinnor i placebogruppen med sannolik demens. Den relativa risken för trolig demens för CE-enbart kontra placebo var 1,49 (95 procent KI 0,83-2,66). Den absoluta risken för trolig demens för CE-enbart kontra placebo var 37 mot 25 fall per 10 000 kvinnoår8 [se Användning i specifika populationer , och Kliniska studier ].
WHIMS-studien med östrogen plus progestin av WHI randomiserades en population av 4 532 postmenopausala kvinnor i åldern 65 till 79 år till daglig CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) eller placebo. Efter en genomsnittlig uppföljning på 4 år diagnostiserades 40 kvinnor i CE plus MPA-gruppen och 21 kvinnor i placebogruppen med sannolik demens. Den relativa risken för trolig demens för CE plus MPA kontra placebo var 2,05 (95 procent KI 1,21-3,48). Den absoluta risken för trolig demens för CE plus MPA jämfört med placebo var 45 mot 22 fall per 10 000 kvinnoår8 [se Användning i specifika populationer , och Kliniska studier ].
När data från de två populationerna i WHIMS-studierna med enbart östrogen och östrogen plus progestin poolades som planerat i WHIMS-protokollet, var den rapporterade totala relativa risken för trolig demens 1,76 (95 procent KI 1,19-2,60). Eftersom båda kompletterande studierna utfördes på kvinnor i åldern 65 till 79 år är det okänt om dessa fynd gäller yngre postmenopausala kvinnor8 [se Användning i specifika populationer , och Kliniska studier ].
Gallblåsan sjukdom
En 2- till 4-faldig ökning av risken för gallblåsasjukdom som kräver kirurgi hos postmenopausala kvinnor som får östrogener har rapporterats.
Hyperkalcemi
Östrogenadministrering kan leda till allvarlig hyperkalcemi hos patienter med bröstcancer och skelettmetastaser. Om hyperkalcemi uppstår ska användningen av läkemedlet avbrytas och lämpliga åtgärder vidtas för att minska serumkalciumnivån.
Synavvikelser
Retinal vaskulär trombos har rapporterats hos patienter som får östrogener. Avbryt medicineringen i avvaktan på undersökning om det finns plötslig partiell eller fullständig synförlust, eller en plötslig uppkomst av proptos, dubbelsidighet eller migrän. Om undersökning avslöjar papillödem eller retinala vaskulära lesioner, ska östrogener avbrytas permanent.
Anafylaktisk reaktion och angioödem
Fall av anafylaxi, som utvecklats inom några minuter till timmar efter intag av PREMARIN och som kräver akut medicinsk behandling, har rapporterats efter marknadsföring. Hud (nässelutslag, klåda, svullna läppar-tunga-ansikte) och antingen luftvägarna (andningsproblem) eller mag-tarmkanalen (buksmärtor, kräkningar) har noterats.
Angioödem som involverar tunga, struphuvud, ansikte, händer och fötter som kräver medicinsk intervention har förekommit efter marknadsföring hos patienter som tar PREMARIN. Om angioödem involverar tungan, glottis eller struphuvudet kan luftvägsobstruktion uppstå. Patienter som utvecklar en anafylaktisk reaktion med eller utan angioödem efter behandling med PREMARIN ska inte få PREMARIN igen.
Tillägg av ett gestagen när en kvinna inte har genomgått en hysterektomi
Studier av tillsats av ett progestin under 10 eller fler dagar av en cykel av östrogenadministrering eller dagligen med östrogen i en kontinuerlig regim, har rapporterat en lägre incidens av endometriehyperplasi än vad som skulle induceras av enbart östrogenbehandling. Endometriehyperplasi kan vara en föregångare till endometriecancer.
Det finns dock möjliga risker som kan vara förknippade med användning av gestagen med östrogener jämfört med enbart östrogen. Dessa inkluderar en ökad risk för bröstcancer.
Förhöjt blodtryck
ett litet antal fallrapporter har betydande ökningar av blodtrycket tillskrivits idiosynkratiska reaktioner på östrogener. I en stor, randomiserad, placebokontrollerad klinisk prövning sågs ingen generaliserad effekt av östrogenbehandling på blodtrycket.
Hypertriglyceridemi
Hos kvinnor med redan existerande hypertriglyceridemi kan östrogenbehandling vara associerad med förhöjda plasmatriglycerider som leder till pankreatit. Överväg att avbryta behandlingen om pankreatit uppstår.
Nedsatt leverfunktion och/eller tidigare historia av kolestatisk gulsot
Östrogener kan metaboliseras dåligt hos patienter med nedsatt leverfunktion. För kvinnor med en historia av kolestatisk gulsot i samband med tidigare östrogenanvändning eller med graviditet, bör försiktighet iakttas, och vid återfall bör medicinering avbrytas.
Hypotyreos
Östrogenadministrering leder till ökade nivåer av sköldkörtelbindande globulin (TBG). Kvinnor med normal sköldkörtelfunktion kan kompensera för den ökade TBG genom att göra mer sköldkörtelhormon, och därmed bibehålla fria T4- och T3-serumkoncentrationer inom det normala området. Kvinnor som är beroende av sköldkörtelhormonersättningsterapi och som också får östrogener kan behöva ökade doser av sin sköldkörtelersättningsterapi. Dessa kvinnor bör ha sin sköldkörtelfunktion övervakad för att behålla sina fria sköldkörtelhormonnivåer inom ett acceptabelt intervall.
Vätskeretention
Östrogener kan orsaka en viss grad av vätskeretention. Kvinnor med tillstånd som kan påverkas av denna faktor, såsom hjärt- eller njurdysfunktion, kräver noggrann observation när enbart östrogen ordineras.
Hypokalcemi
Östrogenbehandling bör användas med försiktighet hos individer med hypoparatyreos eftersom östrogeninducerad hypokalcemi kan förekomma.
Ärftligt angioödem
Exogena östrogener kan förvärra symtomen på angioödem hos kvinnor med ärftligt angioödem.
Exacerbation av endometrios
Ett fåtal fall av malign transformation av resterande endometrieimplantat har rapporterats hos kvinnor som behandlats efter hysterektomi med enbart östrogenbehandling. För kvinnor som är kända för att ha kvarvarande endometrios efter hysterektomi bör tillägg av gestagen övervägas.
Förvärring av andra tillstånd
Östrogenbehandling kan orsaka en exacerbation av astma, diabetes mellitus, epilepsi, migrän, porfyri, systemisk lupus erythematosus och hepatiska hemangiom och bör användas med försiktighet hos kvinnor med dessa tillstånd.
Laboratorietester
Serumfollikelstimulerande hormon (FSH) och östradiolnivåer har inte visats vara användbara vid hantering av måttliga till svåra vasomotoriska symtom och måttliga till svåra symptom på vulva och vaginal atrofi.
Laboratorieparametrar kan vara användbara för att styra doseringen för behandling av hypoöstrogenism på grund av hypogonadism, kastration och primär ovariesvikt.
Interaktioner mellan läkemedel och laboratorietest
Accelererad protrombintid, partiell tromboplastintid och trombocytaggregationstid; ökat antal blodplättar; ökad faktor II, VII-antigen, VIII-antigen, VIII-koagulantaktivitet, IX, X, XII, VII-X-komplex, II-VII-X-komplex och beta-tromboglobulin; minskade nivåer av antifaktor Xa och antitrombin III, minskad antitrombin III-aktivitet; ökade nivåer av fibrinogen och fibrinogenaktivitet; ökad plasminogenantigen och aktivitet.
Ökade nivåer av sköldkörtelbindande globulin (TBG) leder till ökade cirkulerande totala sköldkörtelhormonnivåer mätt med proteinbundet jod (PBI), T4-nivåer (via kolonn eller genom radioimmunoanalys) eller T3-nivåer med radioimmunoanalys. T3-hartsupptaget minskar, vilket återspeglar den förhöjda TBG. Koncentrationerna av fritt T4 och fritt T3 är oförändrade. Kvinnor på sköldkörtelersättningsterapi kan behöva högre doser av sköldkörtelhormon.
Andra bindande proteiner kan vara förhöjda i serum, till exempel kortikosteroidbindande globulin (CBG), könshormonbindande globulin (SHBG), vilket leder till ökad total cirkulerande kortikosteroider respektive könssteroider. Koncentrationer av fria hormon, såsom testosteron och östradiol, kan minska. Andra plasmaproteiner kan öka (angiotensinogen/reninsubstrat, alfa-1-antitrypsin, ceruloplasmin).
Ökade plasmakoncentrationer av högdensitetslipoprotein (HDL) och HDL2-kolesterolsubfraktioner, minskade kolesterolkoncentrationer av lågdensitetslipoprotein (LDL), ökade triglyceridnivåer.
Nedsatt glukostolerans.
Information om patientrådgivning
Ser FDA-godkänd patientmärkning (PATIENTINFORMATION).
Vaginal blödning
Informera postmenopausala kvinnor om vikten av att rapportera vaginal blödning till sin vårdgivare så snart som möjligt [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ].
Möjliga allvarliga biverkningar med östrogener
Informera postmenopausala kvinnor om möjliga allvarliga biverkningar av östrogenbehandling inklusive kardiovaskulära störningar, maligna neoplasmer och trolig demens [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ].
Möjliga mindre allvarliga men vanliga biverkningar med östrogener
Informera postmenopausala kvinnor om möjliga mindre allvarliga men vanliga biverkningar av östrogenbehandling såsom huvudvärk, bröstsmärtor och ömhet, illamående och kräkningar.
Icke-klinisk toxikologi
Karcinogenes, Mutagenes, Nedsatt fertilitet
Långvarig kontinuerlig administrering av naturliga och syntetiska östrogener i vissa djurarter ökar frekvensen av cancer i bröst, livmoder, livmoderhals, slida, testiklar och lever.
Användning i specifika populationer
Graviditet
PREMARIN ska inte användas under graviditet [se KONTRAINDIKATIONER ]. Det verkar finnas liten eller ingen ökad risk för fosterskador hos barn födda av kvinnor som har använt östrogener och gestagen som p-piller oavsiktligt under tidig graviditet.
Ammande mödrar
PREMARIN ska inte användas under amning. Östrogentillförsel till ammande kvinnor har visat sig minska mängden och kvaliteten på bröstmjölken. Detekterbara mängder östrogener har identifierats i bröstmjölken hos mödrar som får enbart östrogenbehandling. Försiktighet bör iakttas när PREMARIN ges till en ammande kvinna.
Pediatrisk användning
Östrogenterapi har använts för induktion av puberteten hos ungdomar med vissa former av pubertetsfördröjning. Säkerhet och effektivitet hos pediatriska patienter har inte på annat sätt fastställts.
Stora och upprepade doser av östrogen under en längre tidsperiod har visat sig påskynda epifysisk stängning, vilket kan resultera i kortväxthet om behandlingen påbörjas innan den fysiologiska puberteten fullbordats hos normalt utvecklade barn. Om östrogen administreras till patienter vars bentillväxt inte är fullständig, rekommenderas periodisk övervakning av benmognad och effekter på epifyscentra under östrogenadministrering.
Östrogenbehandling av prepubertala flickor inducerar också för tidig bröstutveckling och vaginal förhorning, och kan inducera vaginal blödning. Hos pojkar kan östrogenbehandling modifiera den normala puberteten och inducera gynekomasti.
Geriatrisk användning
Det har inte varit tillräckligt många geriatriska patienter involverade i studier med PREMARIN för att avgöra om de över 65 år skiljer sig från yngre försökspersoner i deras svar på PREMARIN.
The Women's Health Initiative Study
WHI-delstudien med enbart östrogen (dagligen CE 0,625 mg ensam jämfört med placebo) fanns en högre relativ risk för stroke hos kvinnor äldre än 65 år [se Kliniska studier ].
I WHI östrogen plus gestagen substudie (daglig CE [0,625 mg] plus MPA [2,5 mg]) fanns det en högre relativ risk för icke-fatal stroke och invasiv bröstcancer hos kvinnor äldre än 65 år [se Kliniska studier ].
The Women's Health Initiative Memory Study
I WHIMS sidostudier av postmenopausala kvinnor i åldern 65 till 79 år fanns det en ökad risk för att utveckla trolig demens hos kvinnor som fick enbart östrogen eller östrogen plus gestagen jämfört med placebo [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER , och Kliniska studier ].
Eftersom båda kompletterande studierna utfördes på kvinnor i åldern 65 till 79 år är det okänt om dessa fynd gäller yngre postmenopausala kvinnor8 [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER , och Kliniska studier ].
Nedsatt njurfunktion
Effekten av nedsatt njurfunktion på farmakokinetiken för PREMARIN har inte studerats.
Nedsatt leverfunktion
Effekten av nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken för PREMARIN har inte studerats.
REFERENSER
1. Rossouw JE, et al. Postmenopausal hormonbehandling och risk för kardiovaskulära sjukdomar efter ålder och år sedan klimakteriet. JAMA. 2007;297:1465-1477.
2. Hsia J, et al. Konjugerade ekvina östrogener och kranskärlssjukdom. Arch Int Med. 2006;166:357-365.
3. Curb JD, et al. Venös trombos och konjugerat hästöstrogen hos kvinnor utan livmoder. Arch Int Med. 2006;166:772-780.
4. Cushman M, et al. Östrogen plus gestagen och risk för venös trombos. JAMA. 2004;292:1573-1580.
5. Stefanick ML, et al. Effekter av konjugerade ekvina östrogener på bröstcancer och mammografiscreening hos postmenopausala kvinnor med hysterektomi. JAMA. 2006;295:1647-1657.
6. Chlebowski RT, et al. Inverkan av Estrogen Plus Progestin på bröstcancer och mammografi hos friska postmenopausala kvinnor. JAMA. 2003;289:3234-3253.
7. Anderson GL, et al. Effekter av Estrogen Plus Progestin på gynekologisk cancer och tillhörande diagnostiska procedurer. JAMA. 2003;290:1739-1748.
8. Shumaker SA, et al. Konjugerade ekvina östrogener och förekomst av trolig demens och mild kognitiv försämring hos postmenopausala kvinnor. JAMA. 2004;291:29472958.
ÖVERDOS
Överdosering av östrogen kan orsaka illamående, kräkningar, ömhet i brösten, buksmärtor, dåsighet och trötthet, och abstinensblödningar kan förekomma hos kvinnor. Behandling av överdosering består av att behandlingen med PREMARIN avbryts med lämplig symtomatisk vård.
KONTRAINDIKATIONER
Behandling med PREMARIN är kontraindicerad hos personer med något av följande tillstånd:
- Odiagnostiserad onormal genital blödning
- Känd, misstänkt eller historia av bröstcancer förutom hos lämpligt utvalda patienter som behandlas för metastaserande sjukdom
- Känd eller misstänkt östrogenberoende neoplasi
- Aktiv DVT, PE eller en historia av dessa tillstånd
- Aktiv arteriell tromboembolisk sjukdom (till exempel stroke och hjärtinfarkt), eller en historia av dessa tillstånd
- Känd anafylaktisk reaktion eller angioödem med Premarin
- Känd levernedsättning eller sjukdom
- Känd protein C, protein S eller antitrombinbrist eller andra kända trombofila störningar.
- Känd eller misstänkt graviditet
KLINISK FARMAKOLOGI
Handlingsmekanism
Endogena östrogener är till stor del ansvariga för utvecklingen och underhållet av det kvinnliga reproduktionssystemet och sekundära sexuella egenskaper. Även om cirkulerande östrogener existerar i en dynamisk jämvikt av metaboliska omvandlingar, är östradiol det huvudsakliga intracellulära humana östrogenet och är väsentligt mer potent än dess metaboliter, östron och östriol, på receptornivå.
Den primära källan till östrogen hos normalt cyklande vuxna kvinnor är äggstocksfollikeln, som utsöndrar 70 till 500 mcg östradiol dagligen, beroende på fasen av menstruationscykeln. Efter klimakteriet produceras det mesta endogena östrogenet genom omvandling av androstenedion, som utsöndras av binjurebarken, till östron i de perifera vävnaderna. Sålunda är östron och den sulfatkonjugerade formen, östronsulfat, de mest förekommande cirkulerande östrogenerna hos postmenopausala kvinnor.
Östrogener verkar genom att binda till nukleära receptorer i östrogenkänsliga vävnader. Hittills har två östrogenreceptorer identifierats. Dessa varierar i proportion från vävnad till vävnad.
Cirkulerande östrogener modulerar hypofysekretionen av gonadotropinerna, luteiniserande hormon (LH) och FSH, genom en negativ återkopplingsmekanism. Östrogener verkar för att minska de förhöjda nivåerna av dessa gonadotropiner som ses hos postmenopausala kvinnor.
Farmakodynamik
Det finns inga farmakodynamiska data för PREMARIN.
Farmakokinetik
Absorption
Konjugerade östrogener är vattenlösliga och absorberas från mag-tarmkanalen efter frisättning från läkemedelsformuleringen. PREMARIN-tabletten frisätter konjugerade östrogener långsamt under flera timmar. Tabell 2 sammanfattar de farmakokinetiska medelparametrarna för okonjugerade och konjugerade östrogener efter administrering av 1 x 0,625 mg och 1 x 1,25 mg tabletter till friska postmenopausala kvinnor.
Mateffekt: Farmakokinetiken för PREMARIN 0,45 mg och 1,25 mg tabletter utvärderades efter en engångsdos med en fettrik frukost och med fastande administrering. Cmax och AUC för östrogener förändrades med cirka 3-13 %. Förändringarna av Cmax och AUC anses inte vara kliniskt betydelsefulla, därför kan PREMARIN tas utan hänsyn till måltider.
TABELL 2: FARMAKOKINETISKA PARAMETRAR FÖR PREMARIN
Distribution
Fördelningen av exogena östrogener liknar den för endogena östrogener. Östrogener är brett spridda i kroppen och finns i allmänhet i högre koncentration i könshormonmålorganen. Östrogener cirkulerar i blodet till stor del bundna till könshormonbindande globulin (SHBG) och albumin.
Ämnesomsättning
Exogena östrogener metaboliseras på samma sätt som endogena östrogener. Cirkulerande östrogener existerar i en dynamisk jämvikt av metaboliska omvandlingar. Dessa omvandlingar sker huvudsakligen i levern. Östradiol omvandlas reversibelt till östron, och båda kan omvandlas till östriol, som är en viktig metabolit i urinen. Östrogener genomgår också enterohepatisk recirkulation via sulfat- och glukuronidkonjugering i levern, gallutsöndring av konjugat i tarmen och hydrolys i tarmen följt av reabsorption. Hos postmenopausala kvinnor existerar en betydande del av de cirkulerande östrogenerna som sulfatkonjugat, speciellt östronsulfat, som fungerar som en cirkulerande reservoar för bildandet av mer aktiva östrogener.
Exkretion
Östradiol, östron och östriol utsöndras i urinen tillsammans med glukuronid- och sulfatkonjugat.
Användning i specifika populationer
Inga farmakokinetiska studier har utförts med Premarin i specifika populationer, inklusive patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion.
Kliniska studier
Effekter på vasomotoriska symtom
Under det första året av hälso- och osteoporos-, gestagen- och östrogenstudien (HOPE) fördelades totalt 2 805 postmenopausala kvinnor (genomsnittsålder 53,3 ± 4,9 år) slumpmässigt till en av åtta behandlingsgrupper av antingen placebo eller konjugerade östrogener, med eller utan medroxiprogesteronacetat. Effekten av vasomotoriska symtom bedömdes under de första 12 veckorna av behandlingen hos en undergrupp av symtomatiska kvinnor (n = 241) som hade minst sju måttliga till svåra värmevallningar dagligen, eller minst 50 måttliga till svåra värmevallningar under veckan före randomisering . PREMARIN (0,3 mg, 0,45 mg och 0,625 mg tabletter) visade sig vara statistiskt bättre än placebo vid vecka 4 och 12 för lindring av både frekvens och svårighetsgrad av måttliga till svåra vasomotoriska symtom. Tabell 3 visar det justerade genomsnittliga antalet värmevallningar i PREMARIN 0,3 mg, 0,45 mg och 0,625 mg och placebogrupper under den initiala 12-veckorsperioden.
Effekter på vulva och vaginalatrofi
Resultat av vaginalmognadsindex vid cyklerna 6 och 13 visade att skillnaderna från placebo var statistiskt signifikanta (p
Effekter på benmineraldensitet
Hälsa och osteoporos, gestagen och östrogen (HOPE) Studie
HOPE-studien var en dubbelblind, randomiserad, placebo-/aktiv-läkemedelskontrollerad, multicenterstudie av friska postmenopausala kvinnor med en intakt livmoder. Försökspersoner (medelålder 53,3 ± 4,9 år) var 2,3 ± 0,9 år i genomsnitt sedan klimakteriet och tog en 600 mg tablett elementärt kalcium (Caltrate™) dagligen. Försökspersonerna fick inte D-vitamintillskott. De behandlades med PREMARIN 0,625 mg, 0,45 mg, 0,3 mg eller placebo. Förebyggande av benförlust bedömdes genom mätning av benmineraltäthet (BMD), främst vid anteroposterior ländrygg (L2 till L4). Sekundärt analyserades också BMD-mätningar av hela kroppen, lårbenshalsen och trochanter. Serumosteokalcin, urinkalcium och Ntelopeptid användes som benomsättningsmarkörer (BTM) vid cyklerna 6, 13, 19 och 26.
Intent-to-treat-ämnen
Alla aktiva behandlingsgrupper visade signifikanta skillnader från placebo i vart och ett av de fyra BMD-ändpunkterna vid cyklerna 6, 13, 19 och 26. Den genomsnittliga procentuella ökningen av det primära effektmåttet (L2 till L4 BMD) vid den slutliga utvärderingen av behandlingen ( cykel 26 för dem som fullföljde och den sista tillgängliga utvärderingen för dem som avbröt tidigt) var 2,46 procent med 0,625 mg, 2,26 procent med 0,45 mg och 1,13 procent med 0,3 mg. Placebogruppen visade en genomsnittlig procentuell minskning från baslinjen vid den slutliga utvärderingen på 2,45 procent.
Dessa resultat visar att de lägre doserna av PREMARIN var effektiva för att öka L2 till L4 BMD jämfört med placebo, och stöder därför effekten av de lägre doserna.
Analysen för de andra tre BMD-ändpunkterna gav genomsnittliga procentuella förändringar från baslinjen i lårbenstrochanter som i allmänhet var större än de som sågs för L2 till L4, och förändringar i lårbenshalsen och totalkroppen som i allmänhet var mindre än de som sågs för L2 till L4. Signifikanta skillnader mellan grupperna visade att var och en av PREMARIN-behandlingarna var effektivare än placebo för alla dessa tre ytterligare BMD-ändpunkter. När det gäller lårbenshalsen och totalkroppen visade de aktiva behandlingsgrupperna alla genomsnittliga procentuella ökningar av BMD, medan placebobehandling åtföljdes av genomsnittliga procentuella minskningar. För lårbenstrochanter visade var och en av PREMARIN-dosgrupperna en genomsnittlig procentuell ökning som var signifikant större än den lilla ökning som sågs i placebogruppen. De procentuella förändringarna från baslinje till slutlig utvärdering visas i tabell 4.
TABELL 4: PROCENT FÖRÄNDRING I BENMINERALDENSITET: JÄMFÖRELSE MELLAN AKTIVA OCH PLACEBO-GRUPPER I BEHANDLINGSPOPULATIONEN, LOCF
Figur 1 visar den kumulativa procentandelen av försökspersoner med förändringar från baslinjen lika med eller större än värdet som visas på x-axeln.
Figur 1: KUMULATIV PROCENT AV ÄMNEN MED FÖRÄNDRINGAR FRÅN BASLINEN I ryggradens BMD AV GIVEN STORLEK ELLER STÖRRE I PREMARIN®- OCH PLACEBO-GRUPPER
De genomsnittliga procentuella förändringarna från baslinjen i L2 till L4 BMD för kvinnor som genomförde bentäthetsstudien visas med standardfelstaplar per behandlingsgrupp i figur 2. Signifikanta skillnader mellan var och en av PREMARIN-dosgrupperna och placebo hittades vid cyklerna 6, 13 , 19 och 26.
Figur 2: JUSTERAD MEDEL (SE) PROCENT FÖRÄNDRING FRÅN BASELINE VID VARJE CYKEL I ryggradens BMD: ÄMNEN SOM FULLSTÄLLS I PREMARIN-GRUPPER OCH PLACEBO
Benomsättningsmarkörerna, serumosteokalcin och urin-N-telopeptid, minskade signifikant (p
Effekter på kvinnlig hypogonadism
kliniska studier av försenad pubertet på grund av kvinnlig hypogonadism, inducerades bröstutveckling av doser så låga som 0,15 mg. Doseringen kan gradvis titreras uppåt med 6 till 12 månaders intervall efter behov för att uppnå lämplig benåldersframsteg och eventuell epifysslutning. Kliniska studier tyder på att doser på 0,15 mg, 0,3 mg och 0,6 mg är associerade med genomsnittliga förhållanden mellan benåldersframsteg och kronologisk åldersprogression (BA/CA) på 1,1, 1,5 respektive 2,1. (PREMARIN i dosstyrkan 0,15 mg är inte tillgänglig kommersiellt). Tillgängliga data tyder på att kronisk dosering med 0,625 mg är tillräcklig för att inducera artificiell cyklisk menstruation med sekventiell progestinbehandling och för att bibehålla bentätheten efter skelettmognad.
Studier av initiativ för kvinnors hälsa
WHI registrerade cirka 27 000 övervägande friska postmenopausala kvinnor i två delstudier för att bedöma riskerna och fördelarna med daglig oral CE (0,625 mg) ensam eller i kombination med MPA (2,5 mg) jämfört med placebo för att förebygga vissa kroniska sjukdomar. Det primära effektmåttet var incidensen av CHD (definierad som icke-fatal MI, tyst MI och CHD-död), med invasiv bröstcancer som det primära negativa resultatet. Ett "globalt index" inkluderade den tidigaste förekomsten av CHD, invasiv bröstcancer, stroke, PE, endometriecancer (endast i CE plus MPA-substudien), kolorektal cancer, höftfraktur eller dödsfall på grund av andra orsaker. Dessa delstudier utvärderade inte effekterna av CE-ensamt eller CE plus MPA på klimakteriebesvär.
WHI östrogen-ensam delstudie
WHI-delstudien med enbart östrogen avbröts tidigt eftersom en ökad risk för stroke observerades, och det ansågs att ingen ytterligare information skulle erhållas om riskerna och fördelarna med enbart östrogen i förutbestämda primära effektmått.
Resultaten av delstudien med enbart östrogen, som inkluderade 10 739 kvinnor (i genomsnitt 63 år, mellan 50 och 79; 75,3 procent vita, 15,1 procent svarta, 6,1 procent latinamerikanska, 3,6 procent andra) efter en genomsnittlig uppföljning på 7,1 år, presenteras i tabell 5.
TABELL 5: RELATIV OCH ABSOLUTA RISKER SETT I ENDAST ÖSTROGEN-STUDIET AV WHIa
För de resultat som ingår i WHI "globala index" som nådde statistisk signifikans, var den absoluta överrisken per 10 000 kvinnoår i gruppen som behandlades med enbart CE 12 fler stroke medan den absoluta riskminskningen per 10 000 kvinnoår var 7 färre höftfrakturer.9 Den absoluta överrisken för händelser som ingår i det ”globala indexet” var icke signifikanta 5 händelser per 10 000 kvinnoår. Det fanns ingen skillnad mellan grupperna när det gäller dödlighet av alla orsaker.
Ingen övergripande skillnad för primära CHD-händelser (icke-fatal MI, tyst MI och CHD-död) och invasiv bröstcancerincidens hos kvinnor som fick CE-enbart jämfört med placebo rapporterades i slutliga centralt bedömda resultat från den ensamma östrogen-substudien, efter en genomsnittlig uppföljning på 7,1 år. Se Tabell 5.
Centralt bedömda resultat för strokehändelser från substudien med enbart östrogen, efter en genomsnittlig uppföljning på 7,1 år, rapporterade ingen signifikant skillnad i fördelningen av strokesubtyp eller svårighetsgrad, inklusive dödliga stroke, hos kvinnor som fick CE-enbart jämfört med placebo. Enbart östrogen ökade risken för ischemisk stroke, och denna överrisk fanns i alla undergrupper av kvinnor som undersöktes.10
Tidpunkten för initiering av ensam östrogenbehandling i förhållande till början av klimakteriet kan påverka den övergripande risk/nytta-profilen. WHI östrogen-enbart delstudie stratifierad efter ålder visade hos kvinnor 50-59 år en icke-signifikant trend mot minskad risk för CHD [hazard ratio (HR) 0,63 (95 procent CI 0,36-1,09)] och total dödlighet [HR 0,71 (95 procent KI 0,46-1,11)].
WHI Estrogen Plus Progestin Substudie
WHI östrogen plus gestagen delstudien stoppades tidigt. Enligt den fördefinierade stoppregeln, efter en genomsnittlig uppföljning av 5,6 års behandling, översteg den ökade risken för invasiv bröstcancer och kardiovaskulära händelser de specificerade fördelarna som ingår i det "globala indexet". Den absoluta överrisken för händelser som ingår i det "globala indexet" var 19 per 10 000 kvinnoår.
För de utfall som ingår i WHI "globala index" som nådde statistisk signifikans efter 5,6 års uppföljning, var de absoluta överriskerna per 10 000 kvinnoår i gruppen som behandlades med CE plus MPA 7 fler CHD-händelser, 8 fler stroke, 10 fler PEs och 8 fler invasiva bröstcancer, medan de absoluta riskminskningarna per 10 000 kvinnoår var 6 färre kolorektalcancer och 5 färre höftfrakturer.
Resultaten av östrogen plus gestagen-substudien, som inkluderade 16 608 kvinnor (i genomsnitt 63 år, intervall 50 till 79; 83,9 procent vita, 6,8 procent svarta, 5,4 procent latinamerikanska, 3,9 procent övriga) presenteras i tabell 6. Dessa resultat återspeglar centralt. bedömd data efter en genomsnittlig uppföljning på 5,6 år.
TABELL 6: RELATIV OCH ABSOLUTA RISKER SOM SETTES I SUBSTUDIEN ÖSTRAGEN PLUS PROGESTIN AV WHI, I I genomsnitt 5,6 ÅRSa,b
Tidpunkten för initiering av östrogenbehandling i förhållande till början av klimakteriet kan påverka den övergripande risk/nytta-profilen. WHI östrogen plus gestagen delstudie stratifierad efter ålder visade hos kvinnor 50-59 år, en icke-signifikant trend mot minskad risk för total dödlighet [HR 0,69 (95 procent KI 0,44-1,07)].
Women's Health Initiative Memory Study
WHIMS östrogen-ensamma kompletterande studie av WHI inkluderade 2 947 övervägande friska hysterektomerade postmenopausala kvinnor 65 till 79 år (45 procent var 65 till 69 år gamla; 36 procent var 70 till 74 år gamla; 19 procent var 75 år gamla och äldre) för att utvärdera effekterna av enbart daglig CE (0,625 mg) på förekomsten av trolig demens (primärt utfall) jämfört med placebo.
Efter en genomsnittlig uppföljning på 5,2 år var den relativa risken för trolig demens för CE-enbart kontra placebo 1,49 (95 procent KI 0,83-2,66). Den absoluta risken för trolig demens för CE-enbart kontra placebo var 37 mot 25 fall per 10 000 kvinnoår. Sannolik demens som definieras i denna studie inkluderade Alzheimers sjukdom (AD), vaskulär demens (VaD) och blandade typer (med egenskaper av både AD och VaD). Den vanligaste klassificeringen av sannolik demens i behandlingsgruppen och placebogrupperna var AD. Eftersom den kompletterande studien utfördes på kvinnor i åldern 65 till 79 år är det okänt om dessa fynd gäller yngre postmenopausala kvinnor [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER , och Användning i specifika populationer ].
WHIMS-studien med östrogen plus gestagen inkluderade 4 532 övervägande friska postmenopausala kvinnor 65 år och äldre (47 procent var 65 till 69 år gamla; 35 procent var 70 till 74 år; 18 procent var 75 år och äldre) för att utvärdera effekterna av daglig CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) på förekomsten av trolig demens (primärt utfall) jämfört med placebo.
Efter en genomsnittlig uppföljning på 4 år var den relativa risken för trolig demens för CE plus MPA 2,05 (95 procent KI, 1,21-3,48). Den absoluta risken för trolig demens för CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) jämfört med placebo var 45 mot 22 per 10 000 kvinnoår. Sannolik demens som definieras i denna studie inkluderade AD, VaD och blandade typer (med egenskaper av både AD och VaD). Den vanligaste klassificeringen av sannolik demens i både behandlings- och placebogruppen var AD. Eftersom den kompletterande studien utfördes på kvinnor i åldern 65 till 79 år är det okänt om dessa fynd gäller yngre postmenopausala kvinnor [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER , och Användning i specifika populationer ].
När data från de två populationerna slogs samman som planerat i WHIMS-protokollet var den rapporterade totala relativa risken för trolig demens 1,76 (95 procent KI 1,19-2,60).
Skillnader mellan grupperna blev uppenbara under det första behandlingsåret. Det är okänt om dessa fynd gäller yngre postmenopausala kvinnor [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER , och Användning i specifika populationer ].
REFERENSER
9. Jackson RD, et al. Effekter av konjugerat hästöstrogen på risken för frakturer och BMD hos postmenopausala kvinnor med hysterektomi: resultat från den randomiserade prövningen av Women's Health Initiative. J Bone Miner Res. 2006;21:817-828.
10. Hendrix SL, et al. Effekter av konjugerat hästöstrogen på stroke i Women's Health Initiative. Omlopp. 2006;113:2425-2434.
PATIENTINFORMATION
PREMARIN® (prem-uh-rin) (konjugerat östrogen) Tabletter, USP
Läs denna PATIENTINFORMATION innan du börjar ta PREMARIN och läs vad du får varje gång du fyller på ditt PREMARIN-recept. Det kan komma ny information. Denna information ersätter inte att prata med din vårdgivare om ditt medicinska tillstånd eller din behandling.
VILKEN ÄR DEN VIKTIGASTE INFORMATIONEN JAG BÖR VETA OM PREMARIN (EN ÖSTERGENBLANDNING)?
- Att använda enbart östrogen kan öka din chans att få livmodercancer (livmodercancer). Rapportera alla ovanliga vaginalblödningar direkt medan du använder PREMARIN. Vaginal blödning efter klimakteriet kan vara ett varningstecken på cancer i livmodern (livmodern). Din vårdgivare bör kontrollera eventuella ovanliga vaginalblödningar för att hitta orsaken.
- Använd inte enbart östrogen för att förhindra hjärtsjukdomar, hjärtinfarkter eller demens (nedsättning av hjärnans funktion)
- Att använda enbart östrogen kan öka dina chanser att få stroke eller blodproppar
- Att använda enbart östrogen kan öka din chans att få demens, baserat på en studie av kvinnor 65 år eller äldre
- Använd inte östrogener med gestagen för att förhindra hjärtsjukdomar, hjärtinfarkter, stroke eller demens
- Att använda östrogener med gestagen kan öka dina chanser att få hjärtinfarkt, stroke, bröstcancer eller blodproppar
- Att använda östrogener med gestagen kan öka din chans att få demens, baserat på en studie av kvinnor 65 år eller äldre
- Du och din vårdgivare bör prata regelbundet om huruvida du fortfarande behöver behandling med PREMARIN
Vad är PREMARIN?
PREMARIN är ett läkemedel som innehåller en blandning av östrogenhormoner.
Vad används PREMARIN för?
PREMARIN används efter klimakteriet för att:
- Minska måttliga till svåra värmevallningar Östrogener är hormoner som tillverkas av en kvinnas äggstockar. Äggstockarna slutar normalt att producera östrogener när en kvinna är mellan 45 och 55 år. Denna minskning av kroppens östrogennivåer orsakar "livsförändringen" eller klimakteriet (slutet av månatliga menstruationer). Ibland tas båda äggstockarna bort under en operation innan naturlig klimakteriet äger rum. Den plötsliga minskningen av östrogennivåerna orsakar "kirurgisk klimakteriet". När östrogennivåerna börjar sjunka får vissa kvinnor mycket obekväma symtom, såsom värmekänsla i ansiktet, halsen och bröstet, eller plötsliga starka känslor av värme och svettning ("värmevallningar" eller "värmevallningar"). Hos vissa kvinnor är symtomen milda och de behöver inte ta östrogener. Hos andra kvinnor kan symtomen vara allvarligare.
- Behandla menopausala förändringar i och runt slidan Du och din vårdgivare bör prata regelbundet om huruvida du fortfarande behöver behandling med PREMARIN för att kontrollera dessa problem. Om du endast använder PREMARIN för att behandla dina klimakteriets förändringar i och runt slidan, prata med din läkare om huruvida en aktuell vaginalprodukt skulle vara bättre för dig.
- Hjälp till att minska dina chanser att få osteoporos (tunna svaga ben) Osteoporos från klimakteriet är en förtunning av benen som gör dem svagare och lättare att bryta. Om du använder PREMARIN endast för att förhindra benskörhet på grund av klimakteriet, prata med din vårdgivare om huruvida en annan behandling eller medicin utan östrogener kan vara bättre för dig. Viktbärande träning, som att gå eller springa, och att ta tillskott av kalcium (1500 mg/dag av elementärt kalcium) och vitamin D (400-800 IE/dag) kan också minska dina chanser att få postmenopausal osteoporos. Det är viktigt att prata om träning och kosttillskott med din vårdgivare innan du börjar med dem. Du och din vårdgivare bör prata regelbundet om huruvida du fortfarande behöver behandling med PREMARIN.
PREMARIN används också för att:
- Behandla vissa tillstånd hos kvinnor före klimakteriet om deras äggstockar inte producerar tillräckligt med östrogen naturligt.
- Lätta symtom på vissa cancerformer som har spridit sig genom kroppen, hos män och kvinnor
Vem ska inte ta PREMARIN?
Ta inte PREMARIN om du:
- Har ovanlig vaginal blödning
- Har för närvarande eller har haft vissa cancerformer Östrogener kan öka chansen att få vissa typer av cancer, inklusive cancer i bröstet eller livmodern. Om du har eller har haft cancer, prata med din läkare om du ska använda PREMARIN.
- Fick en stroke eller hjärtinfarkt
- Har för närvarande eller har haft blodproppar
- Har för närvarande eller har haft leverproblem
- Har fått diagnosen blödningsrubbning
- Är allergisk mot PREMARIN eller någon av dess ingredienser Se slutet av denna bipacksedel för en lista över ingredienser i PREMARIN.
- Tror du kan vara gravid
Berätta för din vårdgivare
- Om du har någon ovanlig vaginal blödning Vaginal blödning efter klimakteriet kan vara ett varningstecken på cancer i livmodern (livmodern). Din vårdgivare bör kontrollera eventuella ovanliga vaginalblödningar för att ta reda på orsaken.
- Om alla dina medicinska problem Din vårdgivare kan behöva kontrollera dig mer noggrant om du har vissa tillstånd, såsom astma (väsande andning), epilepsi (kramper), diabetes, migrän, endometrios, lupus, problem med ditt hjärta, lever, sköldkörtel, njurar, eller har hög kalciumnivåer i ditt blod.
- Om alla mediciner du tar Detta inkluderar receptbelagda och receptfria läkemedel, vitaminer och växtbaserade kosttillskott. Vissa läkemedel kan påverka hur PREMARIN verkar. PREMARIN kan också påverka hur dina andra läkemedel fungerar.
- Om du ska opereras eller ska ligga i sängläge Du kan behöva sluta ta PREMARIN.
- Om du ammar Hormonerna i PREMARIN kan passera över i din mjölk.
Hur ska jag ta PREMARIN?
- Ta en PREMARIN tablett vid samma tidpunkt varje dag
- Om du missar en dos, ta den så snart som möjligt. Om det nästan är dags för din nästa dos, hoppa över den missade dosen och gå tillbaka till ditt normala schema. Ta inte 2 doser samtidigt.
- Östrogener ska användas i lägsta möjliga dos för din behandling endast så länge det behövs. Du och din vårdgivare bör prata regelbundet (till exempel var 3:e till 6:e månad) om den dos du tar och om du fortfarande behöver behandling med PREMARIN.
- Om du ser något som liknar en tablett i din avföring, prata med din vårdgivare.
- Ta PREMARIN med eller utan mat.
Vilka är de möjliga biverkningarna av PREMARIN?
Biverkningar grupperas efter hur allvarliga de är och hur ofta de inträffar när du behandlas.
Allvarliga men mindre vanliga biverkningar inkluderar:
- Hjärtattack
- Stroke
- Blodproppar
- Demens
- Bröstcancer
- Cancer i livmoderns slemhinna (livmodern)
- Cancer i äggstocken
- Högt blodtryck
- Högt blodsocker
- Gallblåsan sjukdom
- Leverproblem
- Förstoring av godartade tumörer i livmodern ("fibroider")
- Allvarliga allergiska reaktioner
Ring din vårdgivare omedelbart om du får något av följande varningstecken eller andra ovanliga symtom som berör dig:
- Nya bröstklumpar
- Ovanlig vaginal blödning
- Förändringar i syn eller tal
- Plötsligt ny kraftig huvudvärk
- Svår smärta i bröstet eller benen med eller utan andnöd, svaghet och trötthet
- Svullna läppar, tunga och ansikte
Mindre allvarliga, men vanliga biverkningar inkluderar:
- Huvudvärk
- Bröstsmärtor
- Oregelbunden vaginal blödning eller stänkblödning
- Mage/bukkramper/uppblåsthet
- Illamående och kräkningar
- Håravfall
- Vätskeretention
- Vaginal svampinfektion
Dessa är inte alla möjliga biverkningar av PREMARIN. För mer information, fråga din vårdgivare eller apotekspersonal om råd om biverkningar. Du kan rapportera biverkningar till FDA på 1-800-FDA-1088.
Vad kan jag göra för att minska mina chanser att få en allvarlig biverkning av PREMARIN?
- Prata med din vårdgivare regelbundet om huruvida du ska fortsätta att ta PREMARIN
- Om du har en livmoder, prata med din vårdgivare om huruvida tillägget av ett gestagen är rätt för dig. Tillsats av ett gestagen rekommenderas generellt för kvinnor med livmoder för att minska risken för att få cancer i livmodern (livmodern).
- Kontakta din läkare omedelbart om du får vaginal blödning när du tar PREMARIN
- Gör en bäckenundersökning, bröstundersökning och mammografi (bröströntgen) varje år om inte din vårdgivare säger något annat till dig. Om medlemmar av din familj har haft bröstcancer eller om du någonsin har haft bröstklumpar eller en onormal mammografi, kan du behöva genomgå bröstundersökningar oftare.
- Om du har högt blodtryck, högt kolesterol (fett i blodet), diabetes, är överviktig, eller om du använder tobak, kan du ha högre chans att få hjärtsjukdom. Fråga din vårdgivare om sätt att minska dina chanser att få hjärtsjukdom.
Allmän information om säker och effektiv användning av PREMARIN
Läkemedel skrivs ibland ut för tillstånd som inte nämns i patientinformationsblad. Ta inte PREMARIN för tillstånd för vilka det inte ordinerats. Ge inte PREMARIN till andra personer, även om de har samma symtom som du. Det kan skada dem.
Förvara PREMARIN utom räckhåll för barn
Denna broschyr ger en sammanfattning av den viktigaste informationen om PREMARIN. Om du vill ha mer information, prata med din vårdgivare eller apotekspersonal.
Vilka är ingredienserna i PREMARIN?
PREMARIN innehåller en blandning av konjugerade östrogener, som är en blandning av natriumöstronsulfat och natriumequilinsulfat och andra komponenter inklusive natriumsulfatkonjugat, 17 α-dihydroequilin, 17 α-estradiol och 17 β-dihydroequilin.
PREMARIN 0,3 mg, 0,45 mg, 0,625 mg, 0,9 mg och 1,25 mg tabletter innehåller även följande inaktiva ingredienser: tribasisk kalciumfosfat, hydroxipropylcellulosa, mikrokristallin cellulosa, pulveriserad cellulosa, hypromellos, laktosmonohydrat, polyetylenglykol, sukrosene- och glykol. titandioxid.
Tabletterna finns i olika styrkor och varje styrka tablett har olika färg. Färgingredienserna är:
- 0,3 mg tablett (grön färg): D&C Yellow No. 10 och FD&C Blue No. 2.
- 0,45 mg tablett (blå färg): FD&C Blue No. 2.
- 0,625 mg tablett (rödbrun färg): FD&C Blue No. 2 och FD&C Red No. 40.
- 0,9 mg tablett (vit färg): D&C Red No. 30 och D&C Red No. 7.
- 1,25 mg tablett (gul färg): svart järnoxid, D&C Yellow No. 10 och FD&C Yellow No. 6. Utseendet på dessa tabletter är ett varumärke som tillhör Wyeth LLC.
Förvara vid kontrollerad rumstemperatur 20° - 25°C (68° - 77°F).