Clozaril 25mg, 50mg, 100mg Clozapine Användning, biverkningar och dosering. Pris i onlineapotek. Generiska läkemedel utan recept.

Vad är Leponex och hur används det?

Clozaril 100mg är ett receptbelagt läkemedel som används för att behandla symtomen på schizofreni. Leponex 50 mg kan användas ensamt eller tillsammans med andra läkemedel.

Clozaril 100mg tillhör en klass av läkemedel som kallas antipsykotika, 2:a generationen.

Det är inte känt om Leponex 25 mg är säkert och effektivt för barn.

Vilka är de möjliga biverkningarna av Leponex?

Leponex kan orsaka allvarliga biverkningar inklusive:

• svaghet,
• feber,
• svullna tandkött,
• öm hals,
• smärtsamma munsår,
• smärta vid sväljning,
• hudsår,
• symtom för förkylning eller influensa,
• hosta,
• problem att andas,
• okontrollerbara muskelrörelser av dina läppar, tunga, ögon, ansikte, armar eller ben,
• huvudvärk med bröstsmärtor och svår yrsel,
• bultande hjärtslag,
• fladdrande i ditt bröst,
• yrsel,
• plötslig hosta,
• snabb andning,
• hosta blod,
• stram känsla i nacken eller käken,
• ryckningar eller okontrollerbara muskelrörelser,
• anfall (black out eller kramper),
• lite eller ingen urinering,
• svullnad i dina fötter eller vrister,
• trötthet,
• andnöd,
• illamående,
• ont i övre magen,
• aptitlöshet,
• ovanlig blödning,
• mörk urin,
• lerfärgad avföring,
• gulfärgning av huden eller ögonen (gulsot),
• mycket stela (styva) muskler,
• hög feber,
• svettas,
• förvirring,
• snabba eller ojämna hjärtslag,
• skakningar,
• ökad törst,
• ökad urinering,
• hunger,
• torr mun,
• fruktig andedräkt lukt,
• dåsighet,
• torr hud,
• suddig syn,
• viktminskning,
• lätta blåmärken eller blödningar,
• svår stickningar eller domningar,
• muskelsvaghet,
• ont i övre magen,
• bröstsmärta,
• ny eller förvärrad hosta, och
• problem att andas

Få medicinsk hjälp omedelbart om du har något av symtomen som anges ovan.

De vanligaste biverkningarna av Leponex inkluderar:

• viktökning,
• darrning,
• yrsel,
• snurrande känsla,
• huvudvärk,
• dåsighet,
• illamående,
• förstoppning,
• torr mun,
• ökad salivutsöndring,
• suddig syn,
• snabb puls, och
• ökad svettning

Tala om för läkaren om du har någon biverkning som stör dig eller som inte försvinner.

Dessa är inte alla möjliga biverkningar av Leponex. För mer information, fråga din läkare eller apotekspersonal.

Ring din läkare för medicinsk rådgivning om biverkningar. Du kan rapportera biverkningar till FDA på 1-800-FDA-1088.

BESKRIVNING

CLOZARIL® (klozapin), ett atypiskt antipsykotiskt läkemedel, är ett tricykliskt dibensodiazepinderivat, 8-klor-11-(4-metyl-1-piperazinyl)-5H-dibenso [b,e] [1,4] diazepin. Strukturformeln är

CLOZARIL finns i ljusgula tabletter på 25 mg och 100 mg för oral administrering.

Aktiv beståndsdel: klozapin

Inaktiva ingredienser är kolloidal kiseldioxid, laktos, magnesiumstearat, povidon, stärkelse (majs) och talk.

INDIKATIONER

Behandlingsresistent schizofreni

CLOZARIL 50 mg är indicerat för behandling av svårt sjuka patienter med schizofreni som inte svarar adekvat på standard antipsykotisk behandling. På grund av riskerna för svår neutropeni och krampanfall i samband med användningen, bör CLOZARIL endast användas till patienter som inte har svarat adekvat på standard antipsykotisk behandling [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ].

Effektiviteten av CLOZARIL vid behandlingsresistent schizofreni visades i en 6-veckors, randomiserad, dubbelblind, aktivt kontrollerad studie som jämförde CLOZARIL och klorpromazin hos patienter som hade misslyckats med andra antipsykotika [se Kliniska studier ].

Minskad risk för återkommande suicidalt beteende vid schizofreni eller schizoaffektiv sjukdom

CLOZARIL är indicerat för att minska risken för återkommande suicidalt beteende hos patienter med schizofreni eller schizoaffektiv sjukdom som bedöms löpa kronisk risk att återuppleva suicidalt beteende, baserat på historia och nyligen kliniskt tillstånd. Suicidalt beteende hänvisar till handlingar av en patient som sätter honom/henne i riskzonen för döden.

Effektiviteten av CLOZARIL för att minska risken för återkommande suicidalt beteende visades under en tvåårig behandlingsperiod i InterSePT™-studien [se Kliniska studier ].

DOSERING OCH ADMINISTRERING

Krävs laboratorietester innan initiering och under behandling

Innan behandling med CLOZARIL påbörjas måste en baslinje ANC erhållas. Baslinje ANC måste vara minst 1500/μL för den allmänna befolkningen och minst 1000/μL för patienter med dokumenterad benign etnisk neutropeni (BEN). För att fortsätta behandlingen måste ANC övervakas regelbundet [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ].

Doseringsinformation

Startdosen är 12,5 mg en gång dagligen eller två gånger dagligen. Den totala dagliga dosen kan ökas i steg om 25 mg till 50 mg per dag, om den tolereras väl, för att uppnå en måldos på 300 mg till 450 mg per dag (administrerad i uppdelade doser) i slutet av 2 veckor. Därefter kan dosen ökas en gång i veckan eller två gånger i veckan, i steg om upp till 100 mg. Den maximala dosen är 900 mg per dag. För att minimera risken för ortostatisk hypotoni, bradykardi och synkope är det nödvändigt att använda denna låga startdos, gradvisa titreringsschema och uppdelade doser [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ].

CLOZARIL kan tas med eller utan mat [se Farmakokinetik ].

Underhållsbehandling

I allmänhet bör patienter som svarar på CLOZARIL fortsätta underhållsbehandlingen med sin effektiva dos efter den akuta episoden.

Avbrytande av behandling

Metoden för att avbryta behandlingen kommer att variera beroende på patientens senaste ANC:

• Se tabell 2 eller 3 för lämplig ANC-övervakning baserat på nivån av neutropeni om abrupt avbrytande av behandlingen är nödvändigt på grund av måttlig till svår neutropeni.
• Minska dosen gradvis under en period på 1 till 2 veckor om avslutande av behandlingen med CLOZARIL 50 mg planeras och det inte finns några tecken på måttlig till svår neutropeni.
• För abrupt utsättande av klozapin av en anledning som inte är relaterad till neutropeni, rekommenderas fortsättning av den befintliga ANC-övervakningen för patienter i den allmänna populationen tills deras ANC är ≥1 500/μL och för BEN-patienter tills deras ANC är ≥ 1 000/μL eller över baslinjen.
• Ytterligare ANC-övervakning krävs för alla patienter som rapporterar feberstart (temperatur på 38,5°C eller 101,3°F eller högre) under de 2 veckorna efter avslutad behandling [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ].
• Övervaka alla patienter noggrant för återkommande psykotiska symtom och symtom relaterade till kolinergisk återhämtning såsom kraftig svettning, huvudvärk, illamående, kräkningar och diarré.

Återinitiering av behandling

När behandlingen med CLOZARIL återupptas hos patienter som har avbrutit behandlingen med CLOZARIL (dvs. 2 dagar eller mer sedan den senaste dosen), återupptas med 12,5 mg en gång dagligen eller två gånger dagligen. Detta är nödvändigt för att minimera risken för hypotoni, bradykardi och synkope [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ]. Om den dosen tolereras väl kan dosen ökas till den tidigare terapeutiska dosen snabbare än vad som rekommenderas för initial behandling.

Dosjusteringar vid samtidig användning av CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4-hämmare eller CYP1A2, CYP3A4-inducerare

Dosjusteringar kan vara nödvändiga hos patienter med samtidig användning av: starka CYP1A2-hämmare (t.ex. fluvoxamin, ciprofloxacin eller enoxacin); måttliga eller svaga CYP1A2-hämmare (t.ex. orala preventivmedel eller koffein); CYP2D6- eller CYP3A4-hämmare (t.ex. cimetidin, escitalopram, erytromycin, paroxetin, bupropion, fluoxetin, kinidin, duloxetin, terbinafin eller sertralin); CYP3A4-inducerare (t.ex. fenytoin, karbamazepin, johannesört och rifampin); eller CYP1A2-inducerare (t.ex. tobaksrökning) (tabell 1) [se LÄKEMEDELSINTERAKTIONER ].

Nedsatt njur- eller leverfunktion eller CYP2D6 dåliga metaboliserare

Det kan vara nödvändigt att minska dosen CLOZARIL 50 mg hos patienter med signifikant nedsatt njur- eller leverfunktion, eller hos CYP2D6 dåliga metaboliserare [se Användning i specifika populationer ].

HUR LEVERERAS

Doseringsformer och styrkor

CLOZARIL (klozapin) finns som 25 mg, 50 mg och 100 mg runda, ljusgula, obelagda tabletter med en förenklad skåra på ena sidan. Clozaril (clozapin) 200 mg tabletter är kapselformade, ljusgula, odragerade tabletter med en förenklad skåra på ena sidan.

CLOZARIL® (klozapin) tabletter

25 mg

Rund, blekgul, odragerad tablett. Präglat med "CLOZARIL" en gång på ena sidans periferi. Präglat med ett underlättat partitur och "25" en gång på andra sidan. Flaska på 100 .......... NDC 69809-0126-05

50 mg

Rund, blekgul, odragerad tablett. Präglat med "CLOZARIL" en gång på ena sidans periferi. Präglat "50", ett underlättat partitur och "mg" på andra sidan. Flaska på 100 .......... NDC 69809-0130-05

100 mg

Rund, blekgul, odragerad tablett. Präglat med "CLOZARIL" en gång på ena sidans periferi. Präglat med ett underlättat partitur och "100" en gång på andra sidan. Flaska på 100 .......... NDC 69809-0127-05

200 mg

Kapselformad, blekgul, odragerad tablett. Präglat med "CLOZARIL" en gång på ena sidan. Präglat med "200", ett underlättat partitur och "mg" på andra sidan. Flaska på 100 .......... NDC 69809-0135-05

Förvaring Och Hantering

Förvaringstemperaturen bör inte överstiga 30°C (86°F).

Förvara utom räckhåll för barn.

Distribueras av: HLS Therapeutics (USA), Inc., Rosemont, PA 19010, (844) 457-8721. Reviderad: februari 2021

BIEFFEKTER

Följande biverkningar diskuteras mer i detalj i andra avsnitt av märkningen:

• Svår neutropeni [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ]
• Ortostatisk hypotension, bradykardi och synkope [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ]
• Faller [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ]
• Kramper [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ]
• Myokardit, kardiomyopati och mitralklaffinkompetens [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ]
• Ökad dödlighet hos äldre patienter med demensrelaterad psykos [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ]
• Gastrointestinal hypomotilitet med svåra komplikationer [Se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ]
• Eosinofili [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ]
• QT-intervallförlängning [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ]
• Metaboliska förändringar (hyperglykemi och diabetes mellitus, dyslipidemi och viktökning) [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ]
• Malignt neuroleptikasyndrom [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ]
• Hepatotoxicitet [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ]
• Feber [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ]
• Lungemboli [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ]
• Antikolinerg toxicitet [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ]
• Interferens med kognitiva och motoriska prestationer [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ]
• Tardiv dyskinesia [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ]
• Cerebrovaskulära biverkningar [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ]
• Återfall av psykos och kolinergisk återhämtning efter abrupt avbrott [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ]

Erfarenhet av kliniska prövningar

Eftersom kliniska prövningar genomförs under mycket varierande förhållanden, kan biverkningsfrekvenser som observerats i de kliniska prövningarna av ett läkemedel inte direkt jämföras med frekvenser i de kliniska prövningarna av ett annat läkemedel och återspeglar kanske inte frekvensen som observerats i klinisk praxis.

De vanligaste rapporterade biverkningarna (≥5%) i kliniska studier med CLOZARIL var: CNS-reaktioner, inklusive sedering, yrsel/yrsel, huvudvärk och tremor; kardiovaskulära reaktioner, inklusive takykardi, hypotoni och synkope; reaktioner i det autonoma nervsystemet, inklusive hypersalivation, svettning, muntorrhet och synstörningar; gastrointestinala reaktioner, inklusive förstoppning och illamående; och feber. Tabell 9 sammanfattar de vanligaste rapporterade biverkningarna (≥5%) hos CLOZARIL-behandlade patienter (jämfört med klorpromazinbehandlade patienter) i den pivotala, 6-veckors kontrollerade studien för behandlingsresistent schizofreni.

Tabell 10 sammanfattar de biverkningar som rapporterats hos CLOZARIL-behandlade patienter med en frekvens på 2 % eller mer i alla CLOZARIL-studier (exklusive den 2-åriga InterSePT™-studien). Dessa priser är inte justerade för exponeringens varaktighet.

Tabell 11 sammanfattar de vanligast rapporterade biverkningarna (>10 % av gruppen CLOZARIL eller olanzapin) i InterSePT™-studien. Detta var en adekvat och välkontrollerad tvåårig studie som utvärderade effekten av CLOZARIL i förhållande till olanzapin för att minska risken för suicidalt beteende hos patienter med schizofreni eller schizoaffektiv sjukdom. Priserna är inte justerade för exponeringens varaktighet.

Dystoni

Klasseffekt

Symtom på dystoni, långvariga onormala sammandragningar av muskelgrupper, kan förekomma hos känsliga individer under de första dagarna av behandlingen. Dystoniska symtom inkluderar: spasmer i nackmusklerna, som ibland utvecklas till täthet i halsen, sväljsvårigheter, andningssvårigheter och/eller utskjutande tunga. Även om dessa symtom kan uppträda vid låga doser, förekommer de oftare och med större svårighetsgrad med hög styrka och vid högre doser av första generationens antipsykotiska läkemedel. En förhöjd risk för akut dystoni observeras hos män och yngre åldersgrupper.

Erfarenhet efter marknadsföring

Följande biverkningar har identifierats efter användning av klozapin efter godkännande. Eftersom dessa reaktioner rapporteras frivilligt från en population av osäker storlek är det inte alltid möjligt att på ett tillförlitligt sätt uppskatta deras frekvens eller fastställa ett orsakssamband till läkemedelsexponering.

Centrala nervsystemet

Delirium, onormalt EEG, myoklonus, parestesi, möjlig kataplexi, status epilepticus, tvångssyndrom, restless leg syndrome och biverkningar av kolinerga rebound efter avslutad behandling.

Kardiovaskulära systemet

Förmaks- eller kammarflimmer, kammartakykardi, hjärtklappning, förlängning av QT-intervallet, Torsades de Pointes, mitralisklaffinkompetens i samband med klozapinrelaterad kardiomyopati, hjärtinfarkt, hjärtstillestånd, myokardit och periorbitalt ödem.

Endokrina systemet

Pseudofeokromocytom

Mag-tarmsystemet

Akut pankreatit, dysfagi, spottkörtelsvullnad, kolit, megacolon, tarmischemi eller infarkt.

Lever och gallsystem

Kolestas, hepatit, gulsot, hepatotoxicitet, leversteatos, levernekros, leverfibros, levercirros, leverskada (lever, kolestatisk och blandad) och leversvikt.

Immunsystemets störningar

Angioödem, leukocytoklastisk vaskulit.

Urogenitala systemet

Akut interstitiell nefrit, nattlig enures, priapism, njursvikt och retrograd ejakulation.

Hud och subkutan vävnad

Överkänslighetsreaktioner: ljuskänslighet, vaskulit, erythema multiforme, hudpigmenteringsstörning och Stevens-Johnsons syndrom.

Muskuloskeletala systemet och bindvävsstörningar

Myasteniskt syndrom, rabdomyolys och systemisk lupus erythematosus.

Andningssystem

Aspiration, pleurautgjutning, lunginflammation, nedre luftvägsinfektion, sömnapné.

Hemiska och lymfatiska systemet

Mild, måttlig eller svår leukopeni, agranulocytos, granulocytopeni, minskad WBC, djup ventrombos, förhöjt hemoglobin/hematokrit, ökad erytrocytsedimentationshastighet (ESR), sepsis, trombocytos och trombocytopeni.

Synstörningar

Trångvinkelglaukom.

Diverse

Kreatinfosfokinashöjning, hyperurikemi, hyponatremi, polyserosit och viktminskning.

LÄKEMEDELSINTERAKTIONER

Potentiell för andra droger att påverka CLOZARIL

Klozapin är ett substrat för många cytokrom P450-isozymer, särskilt CYP1A2, CYP3A4 och CYP2D6. Var försiktig när du administrerar CLOZARIL 100 mg samtidigt med läkemedel som inducerar eller hämmar dessa enzymer.

CYP1A2-hämmare

Samtidig användning av CLOZARIL och CYP1A2-hämmare kan öka plasmanivåerna av klozapin, vilket kan leda till biverkningar. Minska CLOZARIL-dosen till en tredjedel av den ursprungliga dosen när CLOZARIL administreras samtidigt med starka CYP1A2-hämmare (t.ex. fluvoxamin, ciprofloxacin eller enoxacin). CLOZARIL-dosen bör ökas till den ursprungliga dosen när samtidig administrering av starka CYP1A2-hämmare avbryts [se DOSERING OCH ADMINISTRERING , KLINISK FARMAKOLOGI ].

Måttliga eller svaga CYP1A2-hämmare inkluderar orala preventivmedel och koffein. Övervaka patienter noggrant när CLOZARIL administreras samtidigt med dessa hämmare. Överväg att minska dosen CLOZARIL 25 mg vid behov [se DOSERING OCH ADMINISTRERING ].

CYP2D6 och CYP3A4-hämmare

Samtidig behandling med CLOZARIL och CYP2D6 eller CYP3A4-hämmare (t.ex. cimetidin, escitalopram, erytromycin, paroxetin, bupropion, fluoxetin, kinidin, duloxetin, terbinafin eller sertralin) kan öka nivåerna av klozapin [se biverkningar] KLINISK FARMAKOLOGI ]. Var försiktig och övervaka patienter noga när du använder sådana inhibitorer. Överväg att minska dosen CLOZARIL 100 mg [se DOSERING OCH ADMINISTRERING ].

CYP1A2- och CYP3A4-inducerare

Samtidig behandling med läkemedel som inducerar CYP1A2 eller CYP3A4 kan minska plasmakoncentrationen av klozapin, vilket resulterar i minskad effektivitet av CLOZARIL. Tobaksrök är en måttlig inducerare av CYP1A2. Starka CYP3A4-inducerare inkluderar karbamazepin, fenytoin, johannesört och rifampin. Det kan vara nödvändigt att öka dosen CLOZARIL 50 mg om det används samtidigt med inducerare av dessa enzymer. Samtidig användning av CLOZARIL och starka CYP3A4-inducerare rekommenderas dock inte [se DOSERING OCH ADMINISTRERING ].

Överväg att minska dosen av CLOZARIL 50 mg vid utsättning av samtidigt administrerade enzyminducerare; eftersom utsättning av inducerare kan resultera i ökade plasmanivåer av klozapin och en ökad risk för biverkningar [se DOSERING OCH ADMINISTRERING ].

Antikolinerga läkemedel

Samtidig behandling med klozapin och andra läkemedel med antikolinerg aktivitet (t.ex. benstropin, cyklobensaprin, difenhydramin) kan öka risken för antikolinerg toxicitet och allvarliga gastrointestinala biverkningar relaterade till hypomotilitet. Undvik samtidig användning av CLOZARIL och antikolinerga läkemedel när det är möjligt [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ].

Läkemedel som orsakar förlängning av QT-intervallet

Var försiktig vid samtidig administrering av läkemedel som förlänger QT-intervallet eller hämmar metabolismen av klozapin. Läkemedel som orsakar QT-förlängning inkluderar: specifika antipsykotika (t.ex. ziprasidon, iloperidon, klorpromazin, tioridazin, mesoridazin, droperidol och pimozid), specifika antibiotika (t.ex. erytromycin, gatifloxacin, moxifloxacin, sparfloxacin, klass 1A-antibiotika, klass 1A-antibiotika). prokainamid) eller klass III antiarytmika (t.ex. amiodaron, sotalol) och andra (t.ex. pentamidin, levometadylacetat, metadon, halofantrin, meflokin, dolasetronmesylat, probukol eller takrolimus) [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ].

Potentiell för CLOZARIL att påverka andra droger

Samtidig användning av CLOZARIL 25 mg och andra läkemedel som metaboliseras av CYP2D6 kan öka nivåerna av dessa CYP2D6-substrat. Var försiktig vid samtidig administrering av CLOZARIL 50 mg med andra läkemedel som metaboliseras av CYP2D6. Det kan vara nödvändigt att använda lägre doser av sådana läkemedel än vad som vanligtvis föreskrivs. Sådana läkemedel inkluderar specifika antidepressiva medel, fenotiaziner, karbamazepin och antiarytmika av typ 1C (t.ex. propafenon, flekainid och enkainid).

VARNINGAR

Ingår som en del av FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER sektion.

FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER

Svår neutropeni

Bakgrund

CLOZARIL kan orsaka neutropeni (ett lågt absolut antal neutrofiler (ANC)), definierat som en minskning under normala nivåer av neutrofiler i blodet före behandlingen. ANC är vanligtvis tillgänglig som en komponent av det fullständiga blodvärdet (CBC), inklusive differential, och är mer relevant för läkemedelsinducerad neutropeni än antalet vita blodkroppar (WBC). ANC kan också beräknas med följande formel: ANC är lika med det totala antalet vita blodkroppar multiplicerat med den totala procentandelen neutrofiler som erhålls från differentialen (neutrofila "segs" plus neutrofila "band"). Andra granulocyter (basofiler och eosinofiler) bidrar minimalt till neutropeni och deras mätning är inte nödvändig [se NEGATIVA REAKTIONER ]. Neutropeni kan vara mild, måttlig eller svår (se tabell 2 och 3). För att förbättra och standardisera förståelsen ersätter "svår neutropeni" de tidigare termerna svår leukopeni, svår granulocytopeni eller agranulocytos.

Allvarlig neutropeni, ANC mindre än (

Två separata hanteringsalgoritmer tillhandahålls nedan, den första för patienter i den allmänna befolkningen och den andra för patienter som identifierats ha neutropeni vid baslinjen.

CLOZARIL Behandling och övervakning i den allmänna patientpopulationen (se tabell 2)

Skaffa en CBC, inklusive ANC-värdet, innan behandling med CLOZARIL 25 mg påbörjas för att säkerställa närvaron av ett normalt antal neutrofiler vid baslinjen (lika med eller större än 1500/μL) och för att möjliggöra senare jämförelser. Patienter i den allmänna befolkningen med en ANC lika med eller större än (≥)1500/μL anses vara inom normalområdet (tabell 2) och är berättigade att påbörja behandling. Veckovis ANC-övervakning krävs för alla patienter under de första 6 månaderna av behandlingen. Om en patients ANC förblir lika med eller högre än 1500/μL under de första 6 månaderna av behandlingen, kan övervakningsfrekvensen minskas till varannan vecka under de kommande 6 månaderna. Om ANC förblir lika med eller högre än 1500/μL under de andra 6 månaderna av kontinuerlig behandling, kan ANC-övervakningsfrekvensen minskas till en gång var fjärde vecka därefter.

CLOZARIL Behandling och övervakning hos patienter med benign etnisk neutropeni (se tabell 3)

Benign etnisk neutropeni (BEN) är ett tillstånd som observeras i vissa etniska grupper vars genomsnittliga ANC-värden är lägre än "standard" laboratorieintervall för neutrofiler. Det observeras oftast hos individer av afrikansk härkomst (ungefärlig förekomst av 25-50%), vissa etniska grupper från Mellanöstern och i andra icke-kaukasiska etniska grupper med mörkare hud. BEN är vanligare hos män. Patienter med BEN har normalt antal hematopoetiska stamceller och myeloid mognad, är friska och lider inte av upprepade eller allvarliga infektioner. De löper inte någon ökad risk att utveckla CLOZARIL-inducerad neutropeni. Ytterligare utvärdering kan behövas för att avgöra om baslinjeneutropeni beror på BEN. Överväg hematologisk konsultation innan behandling påbörjas eller under behandlingen med CLOZARIL 50 mg vid behov.

Patienter med BEN kräver en annan ANC-algoritm för behandling av CLOZARIL på grund av deras lägre ANC-nivåer i baslinjen. Tabell 3 ger riktlinjer för hantering av CLOZARIL 100 mg-behandling och ANC-övervakning hos patienter med BEN.

Allmänna riktlinjer för behandling av alla patienter med feber eller neutropeni

• Feber: Avbryt CLOZARIL som en försiktighetsåtgärd hos alla patienter som utvecklar feber, definierad som en temperatur på 38,5°C [101,3°F] eller högre, och erhåll en ANC-nivå. Feber är ofta det första tecknet på neutropen infektion.
• ANC mindre än 1000/μL: Om feber uppstår hos någon patient med en ANC lägre än 1000/μL, påbörja lämplig upparbetning och behandling för infektion och se tabell 2 eller 3 för hantering.
• Överväg hematologisk konsultation.
• Se Malignt neuroleptikasyndrom [NMS] och feber under VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER och Instruktioner för patienter, under PATIENTINFORMATION .

Återutmaning efter en ANC mindre än 500/μL (svår neutropeni)

För vissa patienter som upplever svår CLOZARIL-relaterad neutropeni, kan risken för allvarlig psykiatrisk sjukdom vid avbrytande av behandlingen med CLOZARIL vara större än risken för återutsättning (t.ex. patienter med svår schizofren sjukdom som inte har några andra behandlingsalternativ än CLOZARIL). En hematologisk konsultation kan vara användbar för att besluta om att utmana en patient igen. I allmänhet ska dock inte patienter som utvecklar svår neutropeni utmanas igen med CLOZARIL eller en klozapinprodukt.

Om en patient kommer att utmanas på nytt bör läkaren överväga tröskelvärdena som anges i tabellerna 2 och 3, patientens medicinska och psykiatriska historia, en diskussion med patienten och hans/hennes vårdgivare om fördelarna och riskerna med att återutsätta CLOZARIL 50 mg, och svårighetsgraden och egenskaperna hos den neutropeniska episoden.

Använder CLOZARIL med andra läkemedel associerade med neutropeni

Det är oklart om samtidig användning av andra läkemedel som är kända för att orsaka neutropeni ökar risken eller svårighetsgraden av CLOZARIL-inducerad neutropeni. Det finns inga starka vetenskapliga skäl för att undvika behandling med CLOZARIL hos patienter som samtidigt behandlas med dessa läkemedel. Om CLOZARIL 100 mg används samtidigt med ett medel som är känt för att orsaka neutropeni (t.ex. vissa kemoterapeutiska medel), överväg att övervaka patienter noggrannare än de behandlingsriktlinjer som anges i tabell 2 och 3. Rådgör med den behandlande onkologen för patienter som samtidigt får kemoterapi.

Clozapin REMS-program

CLOZARIL är endast tillgängligt genom ett begränsat program under ett REMS som kallas Clozapine REMS-programmet på grund av risken för svår neutropeni.

Anmärkningsvärda krav för Clozapine REMS-programmet inkluderar:

• Sjukvårdspersonal som förskriver CLOZARIL 25mg måste certifieras med programmet genom att registrera sig och slutföra utbildning
• Patienter som får CLOZARIL 100 mg måste vara registrerade i programmet och följa ANC-testnings- och övervakningskraven
• Apotek som dispenserar CLOZARIL 50mg måste certifieras med programmet genom att registrera sig och slutföra utbildning och får endast lämna ut till patienter som är berättigade att få CLOZARIL

Ytterligare information finns på www.clozapinerems.com eller 1-844-267-8678.

Ortostatisk hypotoni, bradykardi och synkope

Hypotension, bradykardi, synkope och hjärtstillestånd har förekommit vid behandling med klozapin. Risken är högst under den initiala titreringsperioden, särskilt vid snabb dosökning. Dessa reaktioner kan uppstå med den första dosen, vid doser så låga som 12,5 mg. Dessa reaktioner kan vara dödliga. Syndromet överensstämmer med neuralt medierad reflexbradykardi (NMRB).

Behandlingen måste börja med en maximal dos på 12,5 mg en gång dagligen eller två gånger dagligen. Den totala dagliga dosen kan ökas i steg om 25 mg till 50 mg per dag, om den tolereras väl, till en måldos på 300 mg till 450 mg per dag (administrerad i uppdelade doser) i slutet av 2 veckor. Därefter kan dosen ökas varje vecka eller två gånger i veckan, i steg om upp till 100 mg. Den maximala dosen är 900 mg per dag. Använd försiktig titrering och ett delat doseringsschema för att minimera risken för allvarliga kardiovaskulära reaktioner [se DOSERING OCH ADMINISTRERING ]. Överväg att minska dosen om hypotoni uppstår. När du återupptar patienter som har haft ett kort intervall från CLOZARIL (dvs. 2 dagar eller mer sedan den senaste dosen), återuppta behandlingen med 12,5 mg en gång dagligen eller två gånger dagligen [se DOSERING OCH ADMINISTRERING ].

Använd CLOZARIL försiktigt till patienter med hjärt-kärlsjukdom (historia av hjärtinfarkt eller ischemi, hjärtsvikt eller överledningsstörningar), cerebrovaskulär sjukdom och tillstånd som kan predisponera patienter för hypotoni (t.ex. samtidig användning av blodtryckssänkande medel, uttorkning och hypovolemi).

Falls

CLOZARIL 25mg kan orsaka somnolens, postural hypotoni, motorisk och sensorisk instabilitet, vilket kan leda till fall och följaktligen frakturer eller andra skador. För patienter med sjukdomar, tillstånd eller mediciner som kan förvärra dessa effekter, slutföra fallriskbedömningar vid inledande av antipsykotisk behandling och återkommande för patienter på långvarig antipsykotisk behandling.

Anfall

Anfall har uppskattats förekomma i samband med användning av klozapin med en kumulativ incidens efter ett år på cirka 5 %, baserat på förekomsten av ett eller flera anfall hos 61 av 1743 patienter som exponerats för klozapin under kliniska tester före marknadsföringen på hemmaplan (dvs. , en råränta på 3,5 %). Risken för anfall är dosrelaterad. Inled behandlingen med en låg dos (12,5 mg), titrera långsamt och använd uppdelad dosering.

Var försiktig när du administrerar CLOZARIL 50 mg till patienter med en historia av anfall eller andra predisponerande riskfaktorer för anfall (t.ex. huvudtrauma eller annan CNS-patologi, användning av mediciner som sänker kramptröskeln eller alkoholmissbruk). På grund av den betydande risken för anfall som är förknippad med användning av CLOZARIL, varna patienter för att delta i någon aktivitet där plötslig förlust av medvetande kan orsaka allvarliga risker för dem själva eller andra (t.ex. att köra bil, använda komplexa maskiner, simma, klättra).

Myokardit, kardiomyopati och mitralklaffinkompetens

Myokardit och kardiomyopati har förekommit vid användning av CLOZARIL. Dessa reaktioner kan vara dödliga. Avbryt behandlingen med CLOZARIL 25 mg och få en hjärtutvärdering vid misstanke om myokardit eller kardiomyopati. I allmänhet bör patienter med en historia av klozapin-associerad myokardit eller kardiomyopati inte utsättas för ny behandling med CLOZARIL. Men om fördelen med CLOZARIL 25 mg-behandling bedöms uppväga de potentiella riskerna för återkommande myokardit eller kardiomyopati, kan läkaren överväga att återuppta CLOZARIL i samråd med en kardiolog, efter en fullständig hjärtutvärdering och under noggrann övervakning.

Överväg möjligheten av myokardit eller kardiomyopati hos patienter som får CLOZARIL och som visar sig med bröstsmärtor, dyspné, ihållande takykardi i vila, hjärtklappning, feber, influensaliknande symtom, hypotoni, andra tecken eller symtom på hjärtsvikt eller elektrokardiografiska fynd (låga spänningar, ST-T-avvikelser, arytmier, högra axelavvikelse och dålig R-vågprogression). Myokardit uppträder oftast inom de första 2 månaderna av klozapinbehandling. Symtom på kardiomyopati uppträder vanligen senare än klozapin-associerad myokardit och vanligtvis efter 8 veckors behandling. Myokardit och kardiomyopati kan dock inträffa när som helst under behandlingen med CLOZARIL. Det är vanligt att ospecifika influensaliknande symtom som sjukdomskänsla, myalgi, pleuritisk bröstsmärta och låggradig feber föregår mer tydliga tecken på hjärtsvikt. Typiska laboratoriefynd inkluderar förhöjt troponin I eller T, förhöjt kreatininkinas-MB, perifer eosinofili och förhöjt C-reaktivt protein (CRP). Röntgenogram av bröstkorgen kan påvisa förstoring av hjärtsilhuetten, och hjärtavbildning (ekokardiogram, radionukleotidstudier eller hjärtkateterisering) kan avslöja tecken på vänsterkammardysfunktion. Hos patienter som diagnostiserats med kardiomyopati medan de tar CLOZARIL 50 mg mitralisklaffinkompetens har rapporterats. Dessa fall rapporterade antingen mild eller måttlig mitral regurgitation på tvådimensionell ekokardiografi. Hos patienter med misstänkt kardiomyopati, överväg en 2D-eko-dopplerundersökning för att identifiera mitralisklaffinkompetens.

Ökad dödlighet hos äldre patienter med demensrelaterad psykos

Äldre patienter med demensrelaterad psykos som behandlas med antipsykotiska läkemedel löper en ökad risk att dö. Analyser av 17 placebokontrollerade studier (modal varaktighet på 10 veckor), till stor del på patienter som tog atypiska antipsykotiska läkemedel, visade en risk för död hos läkemedelsbehandlade patienter på mellan 1,6 till 1,7 gånger risken för död hos placebobehandlade patienter. Under loppet av en typisk 10-veckors kontrollerad studie var dödsfrekvensen hos läkemedelsbehandlade patienter cirka 4,5 %, jämfört med en frekvens på cirka 2,6 % i placebogruppen. Även om dödsorsakerna varierade, verkade de flesta av dödsfallen vara antingen kardiovaskulära (t.ex. hjärtsvikt, plötslig död) eller infektionssjukdomar (t.ex. lunginflammation). Observationsstudier tyder på att, i likhet med atypiska antipsykotiska läkemedel, kan behandling med konventionella antipsykotiska läkemedel öka dödligheten i denna population. I vilken utsträckning fynden av ökad mortalitet i observationsstudier kan tillskrivas det antipsykotiska läkemedlet i motsats till vissa egenskaper hos patienterna är inte klart. CLOZARIL är inte godkänt för behandling av patienter med demensrelaterad psykos [se LÅDA VARNING ].

Gastrointestinal hypomotilitet med svåra komplikationer

Allvarliga gastrointestinala biverkningar har inträffat vid användning av CLOZARIL, främst på grund av dess potenta antikolinerga effekter och resulterande gastrointestinal hypomotilitet. Efter marknadsföringserfarenhet sträcker sig rapporterade effekter från förstoppning till paralytisk ileus. Ökad frekvens av förstoppning och försenad diagnos och behandling ökade risken för allvarliga komplikationer av gastrointestinal hypomotilitet, vilket resulterade i intestinal obstruktion, fekal impaction, megacolon och intestinal ischemi eller infarkt [se BIVERKNING ]. Dessa reaktioner har resulterat i sjukhusvistelse, operation och död. Risken för allvarliga biverkningar ökar ytterligare med antikolinerga läkemedel (och andra läkemedel som minskar gastrointestinal peristaltiken); därför bör samtidig användning undvikas när det är möjligt [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER , LÄKEMEDELSINTERAKTIONER ].

Innan initiering av CLOZARIL 50 mg, screena för förstoppning och behandla vid behov. Subjektiva symtom på förstoppning kanske inte exakt återspeglar graden av gastrointestinal hypomotilitet hos patienter som behandlas med CLOZARIL. Omvärdera därför tarmfunktionen ofta med noggrann uppmärksamhet på eventuella förändringar i tarmrörelsernas frekvens eller karaktär, såväl som tecken och symtom på komplikationer av hypomotilitet (t.ex. illamående, kräkningar, utspänd buk, buksmärtor). Om förstoppning eller gastrointestinal hypomotilitet identifieras, övervaka noga och behandla omedelbart med lämpliga laxermedel, vid behov, för att förhindra allvarliga komplikationer. Överväg profylaktiska laxermedel hos högriskpatienter.

Eosinofili

Eosinofili, definierad som ett eosinofilantal i blodet på mer än 700/μL, har inträffat med CLOZARIL 100 mg behandling. I kliniska prövningar utvecklade cirka 1 % av patienterna eosinofili. Klozapinrelaterad eosinofili inträffar vanligtvis under den första behandlingsmånaden. Hos vissa patienter har det associerats med myokardit, pankreatit, hepatit, kolit och nefrit. Sådan organinblandning kan vara förenlig med en läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiskt symptomsyndrom (DRESS), även känt som läkemedelsinducerat överkänslighetssyndrom (DIHS). Om eosinofili utvecklas under behandling med CLOZARIL, utvärdera omedelbart för tecken och symtom på systemiska reaktioner, såsom hudutslag eller andra allergiska symtom, myokardit eller annan organspecifik sjukdom associerad med eosinofili. Om CLOZARIL-relaterad systemisk sjukdom misstänks, avbryt CLOZARIL 50 mg omedelbart.

Om en orsak till eosinofili som inte är relaterad till CLOZARIL 50 mg identifieras (t.ex. astma, allergier, kollagen kärlsjukdom, parasitinfektioner och specifika neoplasmer), behandla den underliggande orsaken och fortsätt med CLOZARIL.

Klozapinrelaterad eosinofili har också förekommit i frånvaro av organinblandning och kan försvinna utan ingrepp. Det finns rapporter om framgångsrik återupptagning efter avslutad behandling med klozapin, utan återfall av eosinofili. I avsaknad av organinblandning, fortsätt CLOZARIL under noggrann övervakning. Om det totala antalet eosinofiler fortsätter att öka under flera veckor i frånvaro av systemisk sjukdom, bör beslutet att avbryta behandlingen med CLOZARIL 25 mg och återupptas efter att antalet eosinofiler har minskat baseras på den övergripande kliniska bedömningen, i samråd med en internist eller hematolog.

QT-intervallförlängning

QT-förlängning, Torsade de Pointes och andra livshotande ventrikulära arytmier, hjärtstillestånd och plötslig död har inträffat med CLOZARIL 100 mg behandling. När du förskriver CLOZARIL, överväg förekomsten av ytterligare riskfaktorer för QT-förlängning och allvarliga kardiovaskulära reaktioner. Tillstånd som ökar dessa risker inkluderar följande: historia av QT-förlängning, långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller plötslig hjärtdöd, betydande hjärtarytmi, nyligen genomförd hjärtinfarkt, okompenserad hjärtsvikt, behandling med andra läkemedel som orsakar QT-förlängning, behandling med mediciner som hämmar metabolismen av klozapin och elektrolytavvikelser.

Innan behandling med CLOZARIL 25 mg påbörjas, utför en noggrann fysisk undersökning, medicinsk historia och samtidig medicinering. Överväg att skaffa ett baslinje-EKG och serumkemipanel. Korrigera elektrolytavvikelser. Avbryt CLOZARIL 25 mg om QTc-intervallet överstiger 500 msek. Om patienter upplever symtom som överensstämmer med Torsades de Pointes eller andra arytmier (t.ex. synkope, presynkope, yrsel eller hjärtklappning), skaffa en hjärtutvärdering och avbryt behandlingen med CLOZARIL.

Var försiktig vid samtidig administrering av läkemedel som förlänger QT-intervallet eller hämmar metabolismen av CLOZARIL. Läkemedel som orsakar QT-förlängning inkluderar: specifika antipsykotika (t.ex. ziprasidon, iloperidon, klorpromazin, tioridazin, mesoridazin, droperidol, pimozid), specifika antibiotika (t.ex. erytromycin, gatifloxacin, moxifloxacin, sparfloxacin), klass 1A, antiquinicin, klass 1A prokainamid) eller klass III antiarytmika (t.ex. amiodaron, sotalol) och andra (t.ex. pentamidin, levometadylacetat, metadon, halofantrin, meflokin, dolasetronmesylat, probukol eller takrolimus). Klozapin metaboliseras primärt av CYP-isoenzymer 1A2, 2D6 och 3A4. Samtidig behandling med hämmare av dessa enzymer kan öka koncentrationen av CLOZARIL [se LÄKEMEDELSINTERAKTIONER och KLINISK FARMAKOLOGI ].

Hypokalemi och hypomagnesemi ökar risken för QT-förlängning. Hypokalemi kan bero på diuretikabehandling, diarré och andra orsaker. Var försiktig vid behandling av patienter med risk för betydande elektrolytstörningar, särskilt hypokalemi. Skaffa baslinjemätningar av serumkalium- och magnesiumnivåer och övervaka regelbundet elektrolyter. Korrigera elektrolytavvikelser innan behandling med CLOZARIL påbörjas.

Metaboliska förändringar

Atypiska antipsykotiska läkemedel, inklusive CLOZARIL 50 mg, har associerats med metabola förändringar som kan öka kardiovaskulär och cerebrovaskulär risk. Dessa metaboliska förändringar inkluderar hyperglykemi, dyslipidemi och kroppsviktsökning. Även om atypiska antipsykotiska läkemedel kan ge vissa metaboliska förändringar, har varje läkemedel i klassen sin egen specifika riskprofil.

Hyperglykemi och diabetes mellitus

Hyperglykemi, i vissa fall extrem och förknippad med ketoacidos eller hyperosmolär koma eller död, har rapporterats hos patienter som behandlats med atypiska antipsykotika inklusive CLOZARIL. Bedömning av sambandet mellan atypisk antipsykotisk användning och glukosavvikelser kompliceras av möjligheten av en ökad bakgrundsrisk för diabetes mellitus hos patienter med schizofreni och den ökande incidensen av diabetes mellitus i den allmänna befolkningen. Med tanke på dessa konfounders är förhållandet mellan atypisk antipsykotisk användning och hyperglykemirelaterade biverkningar inte helt klarlagt. Epidemiologiska studier tyder dock på en ökad risk för behandlingsuppkommande, hyperglykemirelaterade biverkningar hos patienter som behandlas med de atypiska antipsykotika. Exakta riskuppskattningar för hyperglykemirelaterade biverkningar hos patienter som behandlas med atypiska antipsykotika finns inte tillgängliga.

Patienter med en fastställd diagnos av diabetes mellitus som påbörjas med CLOZARIL 100 mg bör övervakas regelbundet med avseende på försämrad glukoskontroll. Patienter med riskfaktorer för diabetes mellitus (t.ex. fetma, familjehistoria av diabetes) som påbörjar behandling med atypiska antipsykotika bör genomgå fastande blodsockertest i början av behandlingen och regelbundet under behandlingen. Alla patienter som behandlas med atypiska antipsykotika bör övervakas för symtom på hyperglykemi inklusive polydipsi, polyuri, polyfagi och svaghet. Patienter som utvecklar symtom på hyperglykemi under behandling med atypiska antipsykotika bör genomgå fasteblodsockertest. I vissa fall har hyperglykemi försvunnit när det atypiska antipsykotiska medlet avbröts; vissa patienter krävde dock fortsatt antidiabetisk behandling trots att det misstänkta läkemedlet avbröts.

en poolad dataanalys av 8 studier på vuxna patienter med schizofreni var de genomsnittliga förändringarna i fasteglukoskoncentrationen i CLOZARIL 50 mg- och klorpromazingrupperna +11 mg/dL respektive +4 mg/dL. En högre andel av CLOZARIL-gruppen uppvisade kategoriska ökningar från baslinjen i fastande glukoskoncentrationer, jämfört med klorpromazingruppen (tabell 4). CLOZARIL 25 mg doserna var 100–900 mg per dag (modal medeldos: 512 mg per dag). Den maximala klorpromazindosen var 1800 mg per dag (modal medeldos: 1029 mg per dag). Mediantiden för exponeringen var 42 dagar för CLOZARIL och klorpromazin.

Dyslipidemi

Oönskade förändringar i lipider har inträffat hos patienter som behandlats med atypiska antipsykotika, inklusive CLOZARIL. Klinisk övervakning, inklusive baseline och periodisk uppföljning av lipidutvärderingar hos patienter som använder CLOZARIL, rekommenderas.

en poolad dataanalys av 10 studier på vuxna patienter med schizofreni, associerades CLOZARIL-behandling med ökningar av totalt serumkolesterol. Inga data samlades in om LDL- och HDL-kolesterol. Den genomsnittliga ökningen av totalt kolesterol var 13 mg/dL i CLOZARIL 25 mg-gruppen och 15 mg/dL i klorpromazingruppen. I en poolad dataanalys av 2 studier på vuxna patienter med schizofreni, associerades behandling med CLOZARIL 50 mg med ökningar av fastande serumtriglycerider. Den genomsnittliga ökningen av fastande triglycerider var 71 mg/dL (54 %) i CLOZARIL 100 mg-gruppen och 39 mg/dL (35 %) i klorpromazingruppen (tabell 5). Dessutom var CLOZARIL-behandling associerad med kategoriska ökningar av totalkolesterol och triglycerid i serum, vilket illustreras i tabell 6. Andelen patienter med kategorisk ökning av totalt kolesterol eller fastande triglycerid ökade med exponeringens varaktighet. Mediandurationen för CLOZARIL 50 mg och klorpromazinexponering var 45 dagar respektive 38 dagar. Dosintervallet för CLOZARIL var 100 mg till 900 mg dagligen; den maximala klorpromazindosen var 1800 mg dagligen.

Viktökning

Viktökning har skett vid användning av antipsykotika, inklusive CLOZARIL. Övervaka vikten under behandling med CLOZARIL. Tabell 7 sammanfattar data om viktökning efter exponeringslängden sammanslagna från 11 studier med CLOZARIL och aktiva jämförelsemedel. Mediantiden för exponeringen var 609, 728 och 42 dagar i gruppen CLOZARIL 25 mg, olanzapin respektive klorpromazin.

Tabell 8 sammanfattar sammanslagna data från 11 studier på vuxna patienter med schizofreni som visar viktökning ≥7 % av kroppsvikten i förhållande till baslinjen. Mediantiden för exponeringen var 609, 728 och 42 dagar i gruppen CLOZARIL, olanzapin respektive klorpromazin.

Malignt neuroleptikasyndrom

Antipsykotiska läkemedel inklusive CLOZARIL 50 mg kan orsaka ett potentiellt dödligt symtomkomplex som kallas malignt neuroleptikasyndrom (NMS). Kliniska manifestationer av NMS inkluderar hyperpyrexi, muskelstelhet, förändrad mental status och autonom instabilitet (oregelbunden puls eller blodtryck, takykardi, diafores och hjärtrytmrubbningar). Associerade fynd kan inkludera förhöjt kreatinfosfokinas (CPK), myoglobinuri, rabdomyolys och akut njursvikt.

Den diagnostiska utvärderingen av patienter med detta syndrom är komplicerad. Det är viktigt att överväga förekomsten av andra allvarliga medicinska tillstånd (t.ex. svår neutropeni, infektion, värmeslag, primär CNS-patologi, central antikolinerg toxicitet, extrapyramidala symtom och läkemedelsfeber).

Hanteringen av NMS bör inkludera (1) omedelbart utsättande av antipsykotiska läkemedel och andra läkemedel som inte är nödvändiga för samtidig behandling, (2) intensiv symtomatisk behandling och medicinsk övervakning och (3) behandling av komorbida medicinska tillstånd. Det finns ingen allmän överenskommelse om specifika farmakologiska behandlingar för NMS.

Om en patient behöver antipsykotisk läkemedelsbehandling efter återhämtning från NMS, bör det potentiella återinförandet av läkemedelsbehandling noggrant övervägas. NMS kan återkomma. Övervaka noga om behandlingen med antipsykotika återupptas.

NMS har inträffat med CLOZARIL monoterapi och med samtidig CNS-aktiva läkemedel, inklusive litium.

Hepatotoxicitet

Allvarlig, livshotande och i vissa fall dödlig levertoxicitet inklusive leversvikt, levernekros och hepatit har rapporterats i studier efter marknadsföring på patienter som behandlats med klozapin [se NEGATIVA REAKTIONER ]. Övervaka uppkomsten av tecken och symtom på levertoxicitet såsom trötthet, sjukdomskänsla, anorexi, illamående, gulsot, bilirubinemi, koagulopati och leverencefalopati. Utför serumtester för leverskada och överväg att permanent avbryta behandlingen om förhöjda hepatit- eller transaminaser i kombination med andra systemiska symtom beror på klozapin.

Feber

Under behandling med klozapin har patienter upplevt övergående, klozapinrelaterad feber. Den maximala incidensen är inom de första 3 veckorna av behandlingen. Även om denna feber i allmänhet är godartad och självbegränsande, kan den kräva att behandlingen avbryts. Febern kan associeras med en ökning eller minskning av antalet vita blodkroppar. Utvärdera noggrant patienter med feber för att utesluta allvarlig neutropeni eller infektion. Tänk på möjligheten av NMS [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ].

Lungemboli

Lungemboli och djup ventrombos har förekommit hos patienter som behandlats med CLOZARIL. Överväg möjligheten av lungemboli hos patienter som uppvisar djup ventrombos, akut dyspné, bröstsmärtor eller med andra andningssymptom och symtom. Huruvida lungemboli och djup ventrombos kan tillskrivas klozapin eller vissa egenskaper hos patienter är inte klart.

Antikolinerg toxicitet

CLOZARIL 50mg har potenta antikolinerga effekter. Behandling med CLOZARIL kan resultera i CNS och perifer antikolinerg toxicitet, särskilt vid högre doser eller i överdossituationer [se ÖVERDOSERING ]. Använd med försiktighet till patienter med en aktuell diagnos eller tidigare historia av förstoppning, urinretention, kliniskt signifikant prostatahypertrofi eller andra tillstånd där antikolinerga effekter kan leda till betydande biverkningar. Om möjligt, undvik samtidig användning med andra antikolinerga läkemedel eftersom risken för antikolinerg toxicitet eller allvarliga gastrointestinala biverkningar ökar [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER , LÄKEMEDELSINTERAKTIONER ].

Interferens med kognitiva och motoriska prestanda

CLOZARIL kan orsaka sedering och försämring av kognitiva och motoriska prestationer. Varna patienter för att använda farliga maskiner, inklusive bilar, tills de är rimligt säkra på att CLOZARIL inte påverkar dem negativt. Dessa reaktioner kan vara dosrelaterade. Överväg att minska dosen om de inträffar.

Tardiv dyskinesi

Tardiv dyskinesi (TD) har förekommit hos patienter som behandlats med antipsykotiska läkemedel, inklusive CLOZARIL. Syndromet består av potentiellt irreversibla, ofrivilliga, dyskinetiska rörelser. Risken för TD och sannolikheten att den blir irreversibel tros öka med längre behandlingslängder och högre totala kumulativa doser. Syndromet kan dock utvecklas efter relativt korta behandlingsperioder vid låga doser. Förskriv CLOZARIL på ett sätt som med största sannolikhet minimerar risken för att utveckla TD. Använd den lägsta effektiva dosen och den kortaste varaktigheten som krävs för att kontrollera symtomen. Bedöm regelbundet behovet av fortsatt behandling. Överväg att avbryta behandlingen om TD uppstår. Vissa patienter kan dock behöva behandling med CLOZARIL 100 mg trots förekomsten av syndromet.

Det finns ingen känd behandling för TD. Syndromet kan dock försvinna helt eller delvis om behandlingen avbryts. Antipsykotisk behandling i sig kan undertrycka (eller delvis undertrycka) tecknen och symtomen, och den har potential att maskera den underliggande processen. Effekten av symtomsuppression på det långvariga förloppet av TD är okänd.

Cerebrovaskulära biverkningar

I kontrollerade studier hade äldre patienter med demensrelaterad psykos som behandlats med vissa atypiska antipsykotika en ökad risk (jämfört med placebo) för cerebrovaskulära biverkningar (t.ex. stroke, övergående ischemisk attack), inklusive dödsfall. Mekanismen för denna ökade risk är inte känd. En ökad risk kan inte uteslutas för CLOZARIL eller andra antipsykotika eller andra patientpopulationer. CLOZARIL 50 mg ska användas med försiktighet till patienter med riskfaktorer för cerebrovaskulära biverkningar.

Återfall av psykos och kolinergisk rebound efter abrupt utsättande av CLOZARIL

Om abrupt avbrytande av CLOZARIL är nödvändigt (t.ex. på grund av svår neutropeni eller annat medicinskt tillstånd) [se DOSERING OCH ADMINISTRERING , VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ], övervaka noggrant för återkommande psykotiska symtom och biverkningar relaterade till kolinergisk rebound, såsom kraftig svettning, huvudvärk, illamående, kräkningar och diarré.

Icke-klinisk toxikologi

Karcinogenes, Mutagenes, Nedsatt fertilitet

Carcinogenes

Ingen karcinogen potential påvisades i långtidsstudier på möss och råttor vid doser upp till 0,3 gånger respektive 0,4 gånger den maximala rekommenderade humandosen (MRHD) på 900 mg/dag på basis av mg/m² kroppsyta.

Mutagenes

Klozapin var inte genotoxiskt när det testades i följande genmutations- och kromosomavvikelsetester: det bakteriella Ames-testet, in vitro däggdjurs V79 i kinesiska hamsterceller, in vitro oplanerad DNA-syntes i råtthepatocyter eller in vivo mikrokärnanalysen på möss.

Nedsättning av fertilitet

Klozapin hade ingen effekt på några parametrar för fertilitet, graviditet, fostervikt eller postnatal utveckling när det administrerades oralt till hanråttor 70 dagar före parning och till honråttor i 14 dagar före parning i doser upp till 0,4 gånger MRHD på 900 mg/dag på baserat på mg/m² kroppsyta.

Användning i specifika populationer

Graviditet

Graviditetskategori B

Risksammanfattning

Det finns inga adekvata eller välkontrollerade studier av klozapin på gravida kvinnor.

Reproduktionsstudier har utförts på råttor och kaniner i doser upp till 0,4 respektive 0,9 gånger den maximala rekommenderade humandosen (MRHD) på 900 mg/dag på basis av mg/m² kroppsyta. Studierna visade inga tecken på nedsatt fertilitet eller fostret skada på grund av klozapin. Eftersom reproduktionsstudier på djur inte alltid förutsäger mänskligt svar, bör CLOZARIL endast användas under graviditet om det är absolut nödvändigt.

Kliniska överväganden

Tänk på risken för förvärring av psykos vid avbrytande eller byte av behandling med antipsykotiska läkemedel under graviditet och efter förlossningen. Överväg tidig screening för graviditetsdiabetes för patienter som behandlas med antipsykotiska läkemedel [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ]. Nyfödda som exponerats för antipsykotiska läkemedel under graviditetens tredje trimester löper risk för extrapyramidala och/eller abstinenssymtom efter förlossningen. Övervaka nyfödda för symtom på agitation, hypertoni, hypotoni, tremor, somnolens, andnöd och matsvårigheter. Svårighetsgraden av komplikationerna kan variera från självbegränsade symtom till vissa nyfödda som behöver intensivvårdsstöd och långvarig sjukhusvistelse.

Djurdata

embryofetala utvecklingsstudier hade klozapin inga effekter på moderns parametrar, kullstorlekar eller fosterparametrar när det administrerades oralt till gravida råttor och kaniner under organogenesperioden i doser upp till 0,4 respektive 0,9 gånger MRHD på 900 mg/dag på basis av mg/m² kroppsyta.

I peri/postnatala utvecklingsstudier gavs dräktiga honråttor klozapin under den sista tredjedelen av dräktigheten och fram till dag 21 postpartum. Observationer gjordes på foster vid födseln och under den postnatala perioden; avkomman fick bli könsmognad och parade sig. Klozapin orsakade en minskning av moderns kroppsvikt men hade inga effekter på kullstorleken eller kroppsvikten av vare sig F1- eller F2-generationer vid doser upp till 0,4 gånger MRHD på 900 mg/dag på basis av mg/m² kroppsyta.

Ammande mödrar

CLOZARIL 50 mg finns i modersmjölk. På grund av risken för allvarliga biverkningar hos ammande spädbarn från CLOZARIL, bör ett beslut fattas om att avbryta amningen eller att avbryta läkemedlet, med hänsyn till läkemedlets betydelse för modern.

Pediatrisk användning

Säkerhet och effektivitet hos pediatriska patienter har inte fastställts.

Geriatrisk användning

Det har inte förekommit tillräckligt många geriatriska patienter i kliniska studier med CLOZARIL 50 mg för att fastställa om de över 65 år skiljer sig från yngre försökspersoner i deras svar på CLOZARIL.

Ortostatisk hypotoni och takykardi kan uppstå med CLOZARIL 50 mg behandling [se LÅDA VARNING och VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ]. Äldre patienter, särskilt de med nedsatt kardiovaskulär funktion, kan vara mer mottagliga för dessa effekter.

Äldre patienter kan vara särskilt mottagliga för de antikolinerga effekterna av CLOZARIL, såsom urinretention och förstoppning [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ].

Välj noggrant doser av CLOZARIL 50 mg till äldre patienter, med hänsyn till deras högre frekvens av nedsatt lever-, njur- eller hjärtfunktion, såväl som annan samtidig sjukdom och annan läkemedelsbehandling. Klinisk erfarenhet tyder på att prevalensen av tardiv dyskinesi verkar vara högst bland äldre; särskilt äldre kvinnor [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ].

Patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion

Dosreduktion kan vara nödvändig hos patienter med signifikant nedsatt njur- eller leverfunktion. Klozapinkoncentrationer kan öka hos dessa patienter, eftersom klozapin nästan fullständigt metaboliseras och sedan utsöndras [se DOSERING OCH ADMINISTRERING , KLINISK FARMAKOLOGI ].

CYP2D6 Dåliga metaboliserare

Dosreduktion kan vara nödvändig hos patienter som är dåliga CYP2D6-metaboliserare. Klozapinkoncentrationer kan öka hos dessa patienter, eftersom klozapin nästan fullständigt metaboliseras och sedan utsöndras [se DOSERING OCH ADMINISTRERING , KLINISK FARMAKOLOGI ].

Hospicepatienter

För hospicepatienter (dvs. terminalt sjuka patienter med en beräknad livslängd på sex månader eller mindre), kan förskrivaren minska ANC-övervakningsfrekvensen till en gång var sjätte månad, efter en diskussion med patienten och hans/hennes vårdgivare. Individuella behandlingsbeslut bör väga vikten av att övervaka ANC i samband med behovet av att kontrollera psykiatriska symtom och patientens terminala sjukdom.

ÖVERDOS

Överdoseringserfarenhet

De vanligast rapporterade tecknen och symtomen i samband med överdosering av klozapin är: sedering, delirium, koma, takykardi, hypotoni, andningsdepression eller -svikt; och hypersalivation. Det finns rapporter om aspirationspneumoni, hjärtarytmier och anfall. Dödliga överdoser har rapporterats med klozapin, vanligtvis vid doser över 2500 mg. Det har också rapporterats om patienter som återhämtat sig från överdoser som överstiger 4 g.

Hantering av överdosering

Det finns ingen tillgänglig specifik motgift mot en överdos av CLOZARIL. Etablera och underhålla en luftväg; säkerställa tillräcklig syresättning och ventilation. Övervaka hjärtstatus och vitala tecken. Använd generella symtomatiska och stödjande åtgärder. Överväg möjligheten av flera droger.

Kontakta ett certifierat giftkontrollcenter för den senaste informationen om hantering av överdosering (1-800Â222-1222).

KONTRAINDIKATIONER

CLOZARIL är kontraindicerat hos patienter med en historia av allvarlig överkänslighet mot klozapin (t.ex. ljuskänslighet, vaskulit, erythema multiforme eller Stevens-Johnsons syndrom) eller någon annan komponent i CLOZARIL [se NEGATIVA REAKTIONER ].

KLINISK FARMAKOLOGI

Handlingsmekanism

Verkningsmekanismen för klozapin är okänd. Det har emellertid föreslagits att den terapeutiska effekten av klozapin vid schizofreni förmedlas genom antagonism av dopamin typ 2 (D2) och serotonin typ 2A (5HT2A) receptorer. CLOZARIL verkar också som en antagonist vid adrenerga, kolinerga, histaminerga och andra dopaminerga och serotonerga receptorer.

Farmakodynamik

Klozapin visade bindningsaffinitet till följande receptorer: histamin H1 (Ki 1,1 nM), adrenerg α1A (Ki 1,6 nM), serotonin 5-HT6 (Ki 4 nM), serotonin 5-HT2A (Ki 5,4 nM), muskarin M. nM), serotonin 5-HT7 (Ki 6,3 nM), serotonin 5-HT2C (Ki 9,4 nM), dopamin D4 (Ki 24 nM), adrenerg α2A (Ki 90 nM), serotonin 5-HT3 (Ki 95 nM), serotonin 5-HT1A (Ki 120 nM), dopamin D2 (Ki 160 nM), dopamin Dl (Ki 270 nM), dopamin D5 (Ki 454 nM) och dopamin D3 (Ki 555 nM).

Klozapin orsakar liten eller ingen prolaktinhöjning.

Kliniska elektroencefalogramstudier (EEG) visade att klozapin ökar delta- och thetaaktiviteten och saktar ner dominerande alfafrekvenser. Förbättrad synkronisering sker. Skarp vågaktivitet och spik- och vågkomplex kan också utvecklas. Patienter har rapporterat en intensifiering av drömaktiviteten under klozapinbehandling. REM-sömnen visade sig öka till 85 % av den totala sömntiden. Hos dessa patienter inträdde REM-sömn nästan omedelbart efter att ha somnat.

Farmakokinetik

Absorption

Hos människor är CLOZARIL-tabletter (25 mg och 100 mg) lika biotillgängliga som en CLOZARIL-lösning. Efter oral administrering av CLOZARIL 100 mg två gånger dagligen var den genomsnittliga steady-state maximal plasmakoncentration 319 ng/ml (intervall: 102 till 771 ng/ml), vilket inträffade i genomsnitt 2,5 timmar (intervall: 1 till 6 timmar) efter dosering. Den genomsnittliga lägsta koncentrationen vid steady state var 122 ng/ml (intervall: 41 till 343 ng/ml), efter 100 mg två gånger dagligen. Mat verkar inte påverka den systemiska biotillgängligheten av CLOZARIL. Således kan CLOZARIL 50 mg administreras med eller utan mat.

Distribution

Klozapin är till cirka 97 % bundet till serumproteiner. Interaktionen mellan klozapin och andra mycket proteinbundna läkemedel har inte utvärderats helt men kan vara viktig [se LÄKEMEDELSINTERAKTIONER ].

Metabolism och utsöndring

Klozapin metaboliseras nästan fullständigt före utsöndring, och endast spårmängder av oförändrat läkemedel detekteras i urin och avföring. Klozapin är ett substrat för många cytokrom P450 isozymer, särskilt CYP1A2, CYP2D6 och CYP3A4. Cirka 50 % av den administrerade dosen utsöndras i urinen och 30 % i avföringen. De demetylerade, hydroxylerade och N-oxidderivaten är komponenter i både urin och avföring. Farmakologiska tester har visat att desmetylmetaboliten (norklozapin) endast har begränsad aktivitet, medan de hydroxylerade och N-oxidderivaten var inaktiva. Den genomsnittliga eliminationshalveringstiden för klozapin efter en engångsdos på 75 mg var 8 timmar (intervall: 4 till 12 timmar), jämfört med en genomsnittlig eliminationshalveringstid på 12 timmar (intervall: 4 till 66 timmar), efter att ha uppnått steady state med 100 mg två gånger dagligen.

En jämförelse mellan administrering av engångsdos och flerdosadministrering av klozapin visade att eliminationshalveringstiden ökade signifikant efter upprepad dosering jämfört med den efter administrering av engångsdos, vilket tyder på möjligheten till koncentrationsberoende farmakokinetik. Vid steady state observerades dock ungefär dosproportionella förändringar med avseende på AUC (area under kurvan), topp och lägsta plasmakoncentrationer av klozapin efter administrering av 37,5, 75 och 150 mg två gånger dagligen.

Läkemedel-läkemedelsinteraktionsstudier

Fluvoxamin

En farmakokinetisk studie utfördes på 16 schizofrena patienter som fick klozapin under steady-state. Efter samtidig administrering av fluvoxamin i 14 dagar var de genomsnittliga lägsta koncentrationerna av klozapin och dess metaboliter, N-desmetylklozapin och klozapin N-oxid, förhöjda ungefär tre gånger jämfört med steady-state vid baseline.

Paroxetin, Fluoxetin och Sertralin

en studie av schizofrena patienter (n=14) som fick klozapin under steady-state-tillstånd gav samtidig administrering av paroxetin endast mindre förändringar i nivåerna av klozapin och dess metaboliter. Andra publicerade rapporter beskriver dock måttliga förhöjningar (mindre än två gånger) av klozapin- och metabolitkoncentrationer när klozapin togs med paroxetin, fluoxetin och sertralin.

Specifika befolkningsstudier

Nedsatt njur- eller leverfunktion

Inga specifika farmakokinetiska studier har utförts för att undersöka effekterna av nedsatt njur- eller leverfunktion på farmakokinetiken för klozapin. Högre plasmakoncentrationer av klozapin är sannolikt hos patienter med signifikant nedsatt njur- eller leverfunktion när de ges vanliga doser.

CYP2D6 Dåliga metaboliserare

En undergrupp (3%–10%) av befolkningen har minskad aktivitet av CYP2D6 (dåliga metaboliserare av CYP2D6). Dessa individer kan utveckla högre än förväntade plasmakoncentrationer av klozapin när de ges vanliga doser.

Kliniska studier

Behandlingsresistent schizofreni

Effekten av CLOZARIL 100 mg vid behandlingsresistent schizofreni fastställdes i en multicenter, randomiserad, dubbelblind, aktivt kontrollerad (klorpromazin) studie på patienter med en DSM-III diagnos av schizofreni som hade otillräckliga svar på minst 3 olika antipsykotika ( från minst 2 olika kemikalieklasser) under de föregående 5 åren. De antipsykotiska försöken måste ha bedömts vara tillräckliga; de antipsykotiska doserna måste ha motsvarat eller större än 1000 mg klorpromazin per dag under en period av minst 6 veckor, var och en utan signifikant minskning av symtomen. Det får inte ha förekommit någon period av väl fungerande under de föregående 5 åren. Patienterna måste ha haft en baslinjepoäng på minst 45 på den utredarklassade Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). På BPRS med 18 punkter indikerar 1 frånvaro av symtom och 7 indikerar allvarliga symtom; den maximala potentiella totala BPRS-poängen är 126. Vid baslinjen var den genomsnittliga BPRS-poängen 61. Dessutom måste patienter ha haft en poäng på minst 4 på minst två av följande fyra individuella BPRS-poster: konceptuell desorganisation, misstänksamhet, hallucinatoriska beteende och ovanligt tankeinnehåll. Patienterna måste ha haft en Clinical Global Impressions–Severity Scale-poäng på minst 4 (måttligt sjuk).

den prospektiva inledningsfasen av studien fick alla patienter (N=305) initialt singelblind behandling med haloperidol (medeldosen var 61 mg per dag) under 6 veckor. Mer än 80 % av patienterna fullföljde den 6 veckor långa studien. Patienter med otillräckligt svar på haloperidol (n=268) randomiserades till dubbelblind behandling med CLOZARIL (N=126) eller klorpromazin (N=142). Den maximala dagliga dosen av CLOZARIL var 900 mg; den genomsnittliga dagliga dosen var >600 mg. Den maximala dagliga klorpromazindosen var 1800 mg; den genomsnittliga dagliga dosen var >1200 mg.

Det primära effektmåttet var behandlingssvar, fördefinierat som en minskning av BPRS-poäng på minst 20 % och antingen (1) en CGI-S-poäng på

Återkommande suicidalt beteende vid schizofreni eller schizoaffektiv sjukdom

Effektiviteten av CLOZARIL för att minska risken för återkommande suicidalt beteende utvärderades i International Suicide Prevention Trial (InterSePT™, ett varumärke som tillhör Novartis Pharmaceuticals Corporation). Detta var en prospektiv, randomiserad, öppen, aktiv-kontrollerad, multicenter, internationell, parallellgruppsjämförelse mellan CLOZARIL och olanzapin (*Zyprexa®, ett registrerat varumärke som tillhör Eli Lilly and Company) hos 956 patienter med schizofreni eller schizoaffektiv sjukdom ( DSM-IV) som bedömdes vara i riskzonen för återkommande suicidalt beteende. Endast cirka en fjärdedel av dessa patienter (27 %) ansågs vara resistenta mot standardbehandling med antipsykotisk läkemedel. För att delta i prövningen måste patienter ha uppfyllt ett av följande kriterier:

• De hade försökt begå självmord inom de tre åren före sin baslinjeutvärdering.
• De hade lagts in på sjukhus för att förhindra ett självmordsförsök under de tre åren innan deras baslinjeutvärdering.
• De visade måttliga till svåra självmordstankar med en depressiv komponent inom en vecka före sin baslinjeutvärdering.
• De visade måttliga till svåra självmordstankar åtföljda av kommandohallucinationer för att göra självskada inom en vecka före sin baslinjeutvärdering.

Doseringsregimer för varje behandlingsgrupp bestämdes av individuella utredare och individualiserades av patienten. Doseringen var flexibel, med ett dosintervall på 200–900 mg/dag för CLOZARIL och 5–20 mg/dag för olanzapin. För de 956 patienter som fick CLOZARIL eller olanzapin i denna studie var det omfattande användning av samtidiga psykotropa läkemedel: 84 % med antipsykotika, 65 % med anxiolytika, 53 % med antidepressiva och 28 % med humörstabilisatorer. Det var signifikant större användning av samtidiga psykotropa läkemedel bland patienterna i olanzapingruppen.

Det primära effektmåttet var tid till (1) ett signifikant självmordsförsök, inklusive ett fullbordat självmord; (2) sjukhusvistelse på grund av överhängande självmordsrisk, inklusive ökad övervakning av suicidalitet för patienter som redan är inlagda på sjukhus; eller (3) försämring av svårighetsgraden av suicidalitet, vilket framgår av "mycket försämring" eller "mycket försämring" från baslinjen i Clinical Global Impression of Severity of Suicidity enligt bedömningen av Blinded Psychiatrist  (CGI-SS-BP) skalan. En bedömning av huruvida en rapporterad händelse uppfyllde kriterium 1 eller 2 ovan gjordes av Suicide Monitoring Board (SMB), en expertgrupp som var blind för patientdata.

Totalt 980 patienter randomiserades till studien och 956 fick studiemedicin. Sextiotvå procent av patienterna diagnostiserades med schizofreni, och resten (38%) diagnostiserades med schizoaffektiv sjukdom. Endast cirka en fjärdedel av den totala patientpopulationen (27 %) identifierades som "behandlingsresistenta" vid baslinjen. Det fanns fler män än kvinnor i studien (61 % av alla patienter var män). Medelåldern för patienter som deltog i studien var 37 år (intervall 18–69). De flesta patienter var kaukasiska (71 %), 15 % var svarta, 1 % var asiatiska och 13 % klassificerades som av "andra" raser.

Patienter som behandlades med CLOZARIL 100 mg hade en statistiskt signifikant längre fördröjning av tiden till återkommande suicidalt beteende jämfört med olanzapin. Detta resultat ska endast tolkas som bevis på effektiviteten av CLOZARIL när det gäller att fördröja tiden till återkommande suicidalt beteende och inte ett bevis på den överlägsna effekten av CLOZARIL 50 mg jämfört med olanzapin.

Sannolikheten att uppleva (1) ett signifikant självmordsförsök, inklusive ett fullbordat självmord, eller (2) sjukhusvistelse på grund av överhängande suicidrisk, inklusive ökad övervakning av suicidalitet för patienter som redan var inlagda på sjukhus, var lägre för CLOZARIL-patienter än för olanzapinpatienter vid Vecka 104: CLOZARIL 24% mot olanzapin 32%; 95 % KI av skillnaden: 2 %, 14 % (Figur 1).

Figur 1: Kumulativ sannolikhet för ett betydande självmordsförsök eller sjukhusvistelse för att förhindra självmord hos patienter med schizofreni eller schizoaffektiv sjukdom med hög risk för suicidalitet

PATIENTINFORMATION

Diskutera följande problem med patienter och vårdgivare:

• Svår neutropeni:
  • Instruera patienter (och vårdgivare) som påbörjar behandling med CLOZARIL om risken för att utveckla svår neutropeni och infektion.
  • Instruera patienterna att omedelbart rapportera till sin läkare alla symptom eller tecken på infektion (t.ex. influensaliknande sjukdom; feber; slöhet; allmän svaghet eller sjukdomskänsla; slemhinnorsår; hud-, svalg-, vaginal-, urin- eller lunginfektion; eller extrem svaghet eller letargi) som inträffar när som helst under behandlingen med CLOZARIL 100 mg, för att hjälpa till vid utvärdering av neutropeni och för att sätta in omedelbar och lämplig behandling. [ser VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ].
  • Informera patienter och vårdgivare CLOZARIL 25 mg är endast tillgängligt genom ett begränsat program som kallas Clozapine REMS-programmet utformat för att säkerställa den nödvändiga blodövervakningen, för att minska risken för att utveckla svår neutropeni. Informera patienter och vårdgivare om vikten av att ta blodprov enligt följande:
    • Blodprover krävs varje vecka under de första 6 månaderna.
    • En ANC krävs varannan vecka under de kommande 6 månaderna om en acceptabel ANC upprätthålls under de första 6 månaderna av kontinuerlig terapi,
    • En ANC krävs en gång var fjärde vecka därefter om en acceptabel ANC upprätthålls under de andra 6 månaderna av kontinuerlig behandling.
  • CLOZARIL 50mg är endast tillgängligt från certifierade apotek som deltar i programmet. Ge patienter (och vårdgivare) webbplatsinformation och telefonnummer om hur man skaffar produkten (www.clozapinerems.com eller 1-844-267-8678) [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ].
• Ortostatisk hypotension, bradykardi och synkope: Informera patienter och vårdgivare om risken för ortostatisk hypotoni och synkope, särskilt under perioden med initial dostitrering. Instruera dem att strikt följa läkarens instruktioner för dosering och administrering. Rekommendera patienter att omedelbart rådfråga sin läkare om de känner sig svimma, tappar medvetandet eller har tecken eller symtom som tyder på bradykardi eller arytmi [se DOSERING OCH ADMINISTRERING , VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ].
• Anfall: Informera patienter och vårdgivare om den betydande risken för anfall under behandling med CLOZARIL 100 mg. Varna dem för bilkörning och all annan potentiellt farlig aktivitet när de tar CLOZARIL [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ].
• Gastrointestinal hypomotilitet med allvarliga komplikationer: Utbilda patienter och vårdgivare om risker, förebyggande och behandling av klozapin-inducerad förstoppning, inklusive mediciner att undvika när det är möjligt (t.ex. läkemedel med antikolinerg aktivitet). Uppmuntra lämplig hydrering, fysisk aktivitet och fiberintag och betona att omedelbar uppmärksamhet och behandling av utvecklingen av förstoppning eller andra gastrointestinala symtom är avgörande för att förhindra allvarliga komplikationer. Rekommendera patienter och vårdgivare att kontakta sin vårdgivare om de upplever symtom på förstoppning (t.ex. svårt att ta avföring, ofullständig passage av avföring, minskad tarmrörelsefrekvens) eller andra symtom som är förknippade med gastrointestinal hypomotilitet (t.ex. illamående, utspänd buk eller smärta, kräkningar) [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER , LÄKEMEDELSINTERAKTIONER ].
• QT-intervallförlängning: Rekommendera patienter att omedelbart rådfråga sin läkare om de känner sig svimma, tappar medvetandet eller har tecken eller symtom som tyder på arytmi. Instruera patienterna att inte ta CLOZARIL tillsammans med andra läkemedel som orsakar förlängning av QT-intervallet. Instruera patienterna att informera sina läkare att de tar CLOZARIL 25 mg före något nytt läkemedel [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER , LÄKEMEDELSINTERAKTIONER ].
• Metaboliska förändringar (hyperglykemi och diabetes mellitus, dyslipidemi, viktökning): Utbilda patienter och vårdgivare om risken för metabola förändringar och behovet av specifik övervakning. Riskerna inkluderar hyperglykemi och diabetes mellitus, dyslipidemi, viktökning och kardiovaskulära reaktioner. Utbilda patienter och vårdgivare om symptomen på hyperglykemi (högt blodsocker) och diabetes mellitus (t.ex. polydipsi, polyuri, polyfagi och svaghet). Övervaka alla patienter för dessa symtom. Patienter som diagnostiseras med diabetes eller har riskfaktorer för diabetes (fetma, familjehistoria av diabetes) bör kontrolleras sitt fasteblodsocker innan behandlingen påbörjas och med jämna mellanrum under behandlingen. Patienter som utvecklar symtom på hyperglykemi bör ha bedömningar av fasteglukos. Klinisk övervakning av vikt rekommenderas [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ].
• Interferens med kognitiva och motoriska prestanda: Eftersom CLOZARIL kan ha potential att försämra omdöme, tänkande eller motorik, bör patienter varnas för att använda farliga maskiner, inklusive bilar, tills de är rimligt säkra på att CLOZARIL-behandlingen inte påverkar dem negativt [se VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ].
• Missade doser och återupptagande av behandling: Informera patienter och vårdgivare att om patienten missar att ta CLOZARIL 50 mg i mer än 2 dagar, bör de inte återuppta sin medicin med samma dos utan bör kontakta sin läkare för doseringsinstruktioner [se DOSERING OCH ADMINISTRERING , VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER ].
• Graviditet: Patienter och vårdgivare bör meddela läkaren om patienten blir gravid eller avser att bli gravid under behandlingen [se Användning i specifika populationer ].
• Omvårdnad: Råd till patienter och vårdgivare att patienten inte ska amma ett spädbarn om de tar CLOZARIL [se Användning i specifika populationer ].
• Samtidig medicinering: Rekommendera patienter att informera sin vårdgivare om de tar, eller planerar att ta, några receptbelagda eller receptfria läkemedel; det finns en potential för betydande läkemedelsinteraktioner [se DOSERING OCH ADMINISTRERING , LÄKEMEDELSINTERAKTIONER ].