Anafranil 10mg, 25mg, 50mg Clomipramine Användning, biverkningar och dosering. Pris i onlineapotek. Generiska läkemedel utan recept.

Vad är Anafranil 10mg och hur används det?

Anafranil 50mg är ett receptbelagt läkemedel som används för att behandla symtomen på tvångssyndrom. Anafranil 50mg kan användas ensamt eller tillsammans med andra läkemedel.

Anafranil tillhör en klass av läkemedel som kallas antidepressiva medel, TCA.

Det är inte känt om Anafranil 50 mg är säkert och effektivt för barn yngre än 10 år.

Vilka är de möjliga biverkningarna av Anafranil 25mg?

Anafranil 50mg kan orsaka allvarliga biverkningar inklusive:

• hudutslag,
• feber,
• svullna körtlar,
• influensaliknande symtom,
• muskelvärk,
• allvarlig svaghet,
• ovanliga blåmärken,
• gulfärgning av din hud och ögon (gulsot),
• beteendeförändringar,
• ångest,
• panikattacker,
• sömnproblem,
• impulsivt beteende,
• irritabilitet,
• agitation,
• fientlighet,
• aggressivitet,
• hyperaktiv (mentalt eller fysiskt),
• depression,
• självmordstankar,
• suddig syn,
• tunnelseende,
• ögonsmärta eller svullnad,
• ser glorier runt ljus,
• snabb hjärtfrekvens,
• skakningar eller skakningar,
• förvirring,
• extrem rädsla,
• smärtsam eller svårighet att urinera,
• beslag,
• feber,
• hallucinationer,
• svettas,
• huttrar,
• snabb puls,
• muskelstelhet,
• ryckningar,
• bristande koordination,
• illamående,
• kräkningar och
• diarre

Få medicinsk hjälp omedelbart om du har något av symtomen som anges ovan.

De vanligaste biverkningarna av Anafranil inkluderar:

• torr mun,
• illamående,
• orolig mage,
• aptitlöshet,
• förstoppning,
• känner ångest,
• yr,
• dåsighet,
• trött,
• sömnproblem,
• förändringar i aptit eller vikt,
• minnesproblem,
• koncentrationssvårigheter,
• ökad svettning,
• domningar eller stickningar,
• synförändringar,
• minskad sexlust,
• impotens och
• svårt att få orgasm

Tala om för läkaren om du har någon biverkning som stör dig eller som inte försvinner.

Dessa är inte alla möjliga biverkningar av Anafranil. För mer information, fråga din läkare eller apotekspersonal.

Ring din läkare för medicinsk rådgivning om biverkningar. Du kan rapportera biverkningar till FDA på 1-800-FDA-1088.

BESKRIVNING

Anafranil™ (klomipraminhydroklorid) kapslar USP är ett antiobsessionellt läkemedel som tillhör klassen (dibensazepin) av farmakologiska medel som kallas tricykliska antidepressiva medel. Anafranil finns som kapslar på 25, 50 och 75 mg för oral administrering.

Klomipraminhydroklorid USP är 3-klor-5-[3-(dimetylamino)propyl]-10,11-dihydro5H-dibens[b,f]azepinmonohydroklorid, och dess strukturformel är:

C19H23ClN2 • HCl MW = 351,31

Clomipramine hydrochloride USP är ett vitt till benvitt kristallint pulver. Det är fritt lösligt i vatten, i metanol och i metylenklorid och olösligt i etyleter och i hexan.

Inaktiva Ingredienser. D&C Red No. 33 (endast 25 mg kapslar), D&C Yellow No. 10, FD&C Blue No. 1 (endast 50 mg kapslar), FD&C Yellow No. 6, gelatin, magnesiumstearat, metylparaben, propylparaben, stärkelse (majs), och titandioxid.

INDIKATIONER

Anafranil™ (klomipraminhydroklorid) kapslar USP är indicerat för behandling av tvångstankar och tvångshandlingar hos patienter med tvångssyndrom (OCD). Tvångstanken eller tvångstanken måste orsaka markant ångest, vara tidskrävande eller avsevärt störa sociala eller yrkesmässiga funktioner för att uppfylla DSM-III-R (cirka 1989) diagnosen OCD.

Tvångstankar är återkommande, ihållande idéer, tankar, bilder eller impulser som är ego-dystoniska. Tvångshandlingar är repetitiva, målmedvetna och avsiktliga beteenden som utförs som svar på en besatthet eller på ett stereotypt sätt, och som personen erkänner som överdrivet eller orimligt.

Effektiviteten av Anafranil 25 mg för behandling av tvångssyndrom har visats i multicenter, placebokontrollerade, parallellgruppsstudier, inklusive två 10-veckorsstudier på vuxna och en 8-veckorsstudie på barn och ungdomar i åldern 10 till 17 år. Patienterna i alla studier hade måttlig till svår OCD (DSM-III), med genomsnittliga baslinjevärden på Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (YBOCS) som sträckte sig från 26 till 28 och en genomsnittlig baslinjevärdering på 10 på NIMH Clinical Global Obsessive Tvångsmässig skala (NIMH-OC). Patienter som tog CMI upplevde en genomsnittlig minskning på cirka 10 på YBOCS, vilket motsvarar en genomsnittlig förbättring på denna skala på 35 % till 42 % bland vuxna och 37 % bland barn och ungdomar. CMI-behandlade patienter upplevde en minskning med 3,5 enheter på NIMH-OC. Patienter på placebo visade inget viktigt kliniskt svar på någon av skalorna. Den maximala dosen var 250 mg/dag för de flesta vuxna och 3 mg/kg/dag (upp till 200 mg) för alla barn och ungdomar.

Effektiviteten av Anafranil 25 mg för långtidsanvändning (dvs i mer än 10 veckor) har inte utvärderats systematiskt i placebokontrollerade studier. Den läkare som väljer att använda Anafranil 10mg under längre perioder bör med jämna mellanrum omvärdera läkemedlets långsiktiga användbarhet för den enskilda patienten (se DOSERING OCH ADMINISTRERING ).

DOSERING OCH ADMINISTRERING

Behandlingsregimerna som beskrivs nedan är baserade på de som används i kontrollerade kliniska prövningar av Anafranil 50 mg på 520 vuxna och 91 barn och ungdomar med OCD. Under initial titrering ska Anafranil ges i uppdelade doser med måltider för att minska gastrointestinala biverkningar. Målet med denna initiala titreringsfas är att minimera biverkningar genom att tillåta tolerans för biverkningar att utvecklas eller ge patienten tid att anpassa sig om tolerans inte utvecklas.

Eftersom både CMI och dess aktiva metabolit, DMI, har långa halveringstider för eliminering, bör förskrivaren ta hänsyn till att steady-state plasmanivåer kanske inte uppnås förrän 2 till 3 veckor efter dosändring (se KLINISK FARMAKOLOGI ). Efter initial titrering kan det därför vara lämpligt att vänta 2 till 3 veckor mellan ytterligare dosjusteringar.

Initial behandling/dosjustering (vuxna)

Behandling med Anafranil 25 mg bör inledas med en dos på 25 mg dagligen och gradvis ökas, allteftersom tolereras, till cirka 100 mg under de första 2 veckorna. Under initial titrering ska Anafranil 50 mg ges i uppdelade doser med måltider för att minska gastrointestinala biverkningar. Därefter kan dosen ökas gradvis under de kommande veckorna, upp till maximalt 250 mg dagligen. Efter titrering kan den totala dagliga dosen ges en gång dagligen vid sänggåendet för att minimera sedering dagtid.

Initial behandling/dosjustering (barn och ungdomar)

Liksom för vuxna är startdosen 25 mg dagligen och bör gradvis ökas (även ges i uppdelade doser med måltider för att minska gastrointestinala biverkningar) under de första 2 veckorna, som tolereras, upp till ett dagligt maximum av 3 mg/kg eller 100 mg, beroende på vilket som är minst. Därefter kan dosen ökas gradvis under de kommande veckorna upp till maximalt dagligt 3 mg/kg eller 200 mg, beroende på vilket som är minst (se FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER , Pediatrisk användning ). Som för vuxna kan den totala dagliga dosen efter titrering ges en gång dagligen vid sänggåendet för att minimera sedering dagtid.

Underhåll/fortsättningsbehandling (vuxna, barn och ungdomar)

Även om det inte finns några systematiska studier som svarar på frågan om hur länge man ska fortsätta Anafranil 10mg, är OCD ett kroniskt tillstånd och det är rimligt att överväga fortsättning för en patient som svarar. Även om effekten av Anafranil 50 mg efter 10 veckor inte har dokumenterats i kontrollerade prövningar, har patienter fortsatt i behandling under dubbelblinda tillstånd i upp till 1 år utan förlust av nytta. Dosjusteringar bör dock göras för att bibehålla patienten på den lägsta effektiva dosen, och patienterna bör regelbundet omvärderas för att fastställa behovet av behandling. Under underhåll kan den totala dagliga dosen ges en gång dagligen vid sänggåendet.

Byta en patient till eller från en monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare) avsedd att behandla psykiatriska störningar

Minst 14 dagar bör förflyta mellan utsättande av en MAO-hämmare avsedd för behandling av psykiatriska störningar och påbörjande av behandling med Anafranil. Omvänt bör minst 14 dagar tillåtas efter avslutad behandling med Anafranil innan man påbörjar en MAO-hämmare avsedd att behandla psykiatriska störningar (se KONTRAINDIKATIONER ).

Användning av Anafranil 25mg med andra MAO-hämmare, såsom linezolid eller metylenblått

Starta inte Anafranil 50 mg hos en patient som behandlas med linezolid eller intravenöst metylenblått eftersom det finns en ökad risk för serotonergt syndrom. Hos en patient som behöver mer akut behandling av ett psykiatriskt tillstånd bör andra insatser, inklusive sjukhusvistelse, övervägas (se KONTRAINDIKATIONER ).

vissa fall kan en patient som redan får Anafranil 25 mg-behandling behöva akut behandling med linezolid eller intravenöst metylenblått. Om acceptabla alternativ till linezolid eller intravenös behandling med metylenblått inte är tillgängliga och de potentiella fördelarna med behandling med linezolid eller intravenös metylenblått bedöms uppväga riskerna för serotonergt syndrom hos en viss patient, ska Anafranil stoppas omedelbart och linezolid eller intravenös metylenblått kan administreras. Patienten ska övervakas med avseende på symtom på serotonergt syndrom i två veckor eller fram till 24 timmar efter den sista dosen av linezolid eller intravenöst metylenblått, beroende på vilket som inträffar först. Behandling med Anafranil kan återupptas 24 timmar efter den sista dosen av linezolid eller intravenös metylenblått (se VARNINGAR ).

Risken med att administrera metylenblått på icke-intravenös väg (som orala tabletter eller genom lokal injektion) eller i intravenösa doser mycket lägre än 1 mg/kg med Anafranil 50 mg är oklar. Läkaren bör dock vara medveten om möjligheten av uppkommande symtom på serotonergt syndrom vid sådan användning (se VARNINGAR ).

HUR LEVERERAS

Anafranil™ (klomipraminhydroklorid) kapslar USP

Kapslar 25 mg – elfenbensfärgad kropp präglad i svart med "M" och melon-gul kapsyl präglad i svart med "ANAFRANIL 25 mg"

Flaskor om 30...………....………...……….....……… … NDC 0406-9906-03

Kapslar 50 mg – elfenbensfärgad kropp stämplad i svart med "M" och vattenblått lock märkt i svart med "ANAFRANIL 50 mg"

Flaskor med 30...……...………....………...………... ..…NDC 0406-9907-03

Kapslar 75 mg – elfenbensfärgad kropp märkt i svart med "M" och gult lock märkt i svart med "ANAFRANIL 75 mg"

Flaskor på 30...……...………...……….....……….. ..…NDC 0406-9908-03

Lagring

Förvaras vid 20° till 25°C (68° till 77°F) [se USP-kontrollerad rumstemperatur ].

Dispensera i väl tillslutna behållare med barnsäker förslutning. Skydda mot fukt.

Djurtoxikologi

Fosfolipidos och testikelförändringar, vanligtvis förknippade med tricykliska föreningar, har observerats med Anafranil. I kroniska råttstudier bestod förändringar relaterade till Anafranil 50 mg av systemisk fosfolipidos, förändringar i testiklarna (atrofi, mineralisering) och sekundära förändringar i andra vävnader. Dessutom observerades hjärttrombos och dermatit/keratit hos råttor som behandlats i 2 år med doser som var 24 respektive 10 gånger den maximala rekommenderade dagliga dosen för människor (MRHD), på mg/kg-basis, och 4 och 1,5 gånger MRHD. mg/m².

Mallinckrodt, varumärket "M", Mallinckrodt Pharmaceuticals logotyp, M Â och andra varumärken är varumärken som tillhör ett Mallinckrodt-företag.

Tillverkad av: Patheon Inc., Whitby, Ontario, Kanada, L1N 5Z5 för SpecGx LLC, Webster Groves, MO 63119 USA. Reviderad: mars 2019

BIEFFEKTER

Vanligt observerad

De vanligaste observerade biverkningarna associerade med användning av Anafranil 10 mg och som inte setts i en motsvarande incidens bland placebobehandlade patienter var gastrointestinala besvär, inklusive muntorrhet, förstoppning, illamående, dyspepsi och anorexi; nervsystemets besvär, inklusive somnolens, tremor, yrsel, nervositet och myoklonus; genitourinära besvär, inklusive förändrad libido, ejakulationssvikt, impotens och miktionsstörning; och andra diverse besvär, inklusive trötthet, svettning, ökad aptit, viktökning och synförändringar.

Leder till avbrytande av behandling

Ungefär 20 % av 3 616 patienter som fick Anafranil i kliniska prövningar för försäljning i USA avbröt behandlingen på grund av en biverkning. Ungefär hälften av patienterna som avbröt (9 % av totalen) hade flera besvär, varav ingen kunde klassificeras som primär. Där en primär orsak till avbrott kunde identifieras, avbröt de flesta patienter på grund av nervsystembesvär (5,4 %), främst somnolens. Den näst vanligaste orsaken till att behandlingen avbröts var besvär från matsmältningssystemet (1,3 %), främst kräkningar och illamående.

Det fanns inget tydligt samband mellan biverkningarna och förhöjda läkemedelskoncentrationer i plasma.

Incidens i kontrollerade kliniska prövningar

Följande tabell räknar upp biverkningar som inträffade med en incidens på 1 % eller mer bland patienter med OCD som fick Anafranil 10 mg i placebokontrollerade kliniska prövningar för vuxna eller barn. Frekvenserna erhölls från poolade data från kliniska prövningar som involverade antingen vuxna som fick Anafranil (N=322) eller placebo (N=319) eller barn behandlade med Anafranil (N=46) eller placebo (N=44). Förskrivaren bör vara medveten om att dessa siffror inte kan användas för att förutsäga förekomsten av biverkningar under ordinarie medicinsk praxis, där patientegenskaper och andra faktorer skiljer sig från de som rådde i de kliniska prövningarna. På liknande sätt kan de angivna frekvenserna inte jämföras med siffror som erhållits från andra kliniska undersökningar som involverar olika behandlingar, användningar och utredare. De citerade siffrorna ger dock läkaren en grund för att uppskatta det relativa bidraget av läkemedel och icke-läkemedelsfaktorer till förekomsten av biverkningar i de studerade populationerna.

Förekomst av behandlingsuppkommande ogynnsamma upplevelser i placebokontrollerade kliniska prövningar (andel av patienter som rapporterar händelse)

Andra händelser som observerats under premarketingutvärderingen av Anafranil

Under kliniska tester i USA administrerades flera doser av Anafranil 50 mg till cirka 3600 försökspersoner. Olyckliga händelser associerade med denna exponering registrerades av kliniska utredare med terminologi som de själva valt. Följaktligen är det inte möjligt att ge en meningsfull uppskattning av andelen individer som upplever biverkningar utan att först gruppera liknande typer av ogynnsamma händelser i ett mindre antal standardiserade händelsekategorier.

tabellerna som följer har en modifierad terminologi från Världshälsoorganisationen använts för att klassificera rapporterade biverkningar. Frekvenserna som presenteras representerar därför andelen av de 3525 individer som exponerats för Anafranil som upplevde en händelse av den typ som nämnts vid minst ett tillfälle när de fick Anafranil. Alla händelser är inkluderade förutom de som redan listats i föregående tabell, de som rapporterats i termer så generella att de inte är informativa och de där sambandet med drogen var avlägset. Det är viktigt att betona att även om de rapporterade händelserna inträffade under behandling med Anafranil, så var de inte nödvändigtvis orsakade av det.

Händelser kategoriseras vidare efter kroppssystem och listas i ordning efter minskande frekvens enligt följande definitioner: frekventa biverkningar är de som inträffar vid ett eller flera tillfällen hos minst 1/100 patienter; sällsynta biverkningar är de som inträffar hos 1/100 till 1/1000 patienter; sällsynta händelser är de som inträffar hos mindre än 1/1000 patienter.

Kroppen som helhet - Sällsynt - allmänt ödem, ökad mottaglighet för infektion, sjukdomskänsla. Sällsynta - beroende ödem, abstinenssyndrom.

Kardiovaskulära systemet - Sällsynt - onormalt EKG, arytmi, bradykardi, hjärtstillestånd, extrasystoler, blekhet. Sällsynt - aneurysm, förmaksfladder, grenblock, hjärtsvikt, hjärnblödning, hjärtblock, hjärtinfarkt, myokardischemi, perifer ischemi, tromboflebit, vasospasm, ventrikulär takykardi.

Matsmältningssystemet - Sällsynt - onormal leverfunktion, blod i avföring, kolit, duodenit, magsår, gastrit, gastroesofageal reflux, gingivit, glossit, hemorrojder, hepatit, ökad saliv, irritabel tarm, magsår, rektalblödning, tungsår, tandkaries. Sällsynta - cheilit, kronisk enterit, missfärgad avföring, gastrisk dilatation, tandköttsblödning, hicka, tarmobstruktion, oral/faryngealt ödem, paralytisk ileus, spottkörtelförstoring.

Endokrina systemet - Sällsynt - hypotyreos. Sällsynt - struma, gynekomasti, hypertyreos.

Hemiska och lymfatiska systemet - Sällsynt - lymfadenopati. Sällsynt - leukemreaktion, lymfomliknande störning, märgdepression.

Metabolisk och näringsstörning - Sällsynt - uttorkning, diabetes mellitus, gikt, hyperkolesterolemi, hyperglykemi, hyperurikemi, hypokalemi. Sällsynt - fettintolerans, glykosuri.

Muskuloskeletala systemet - Sällsynt - artros. Sällsynta - dystoni, exostos, lupus erythematosus utslag, blåmärken, myopati, myosit, polyarteritis nodosa, torticollis.

Nervsystem - Frekvent - onormalt tänkande, svindel. Sällsynt - onormal koordination, onormal EEG, onormal gång, apati, ataxi, koma, konvulsioner, delirium, vanföreställningar, dyskinesi, dysfoni, encefalopati, eufori, extrapyramidal störning, hallucinationer, fientlighet, hyperkinesi, hypnagogiska hallucinationer, benreaktioner, benreaktion. , neuralgi, paranoia, fobisk störning, psykos, känselstörning, somnambulism, stimulering, självmordstankar, självmordsförsök, tandgnissling. Sällsynt - antikolinergt syndrom, afasi, apraksi, katalepsi, kolinergt syndrom, koreoatetos, generaliserad spasm, hemipares, hyperestesi, hyperreflexi, hypoestesi, illusion, försämrad impulskontroll, obeslutsamhet, mutism, neuropatisk nervreaktion, oc, nyskulosmotorisk reaktion, oc, nysmotorisk reaktion. , stupor, självmord.

Andningssystem - Sällsynt - bronkit, hyperventilation, ökat sputum, lunginflammation. Sällsynt - cyanos, hemoptys, hypoventilation, laryngism.

Hud och bihang - Sällsynt - alopeci, cellulit, cysta, eksem, erytematösa utslag, klåda i könsorganen, makulopapulära utslag, ljuskänslighetsreaktion, psoriasis, pustulösa utslag, missfärgning av huden. Sällsynta - kloasma, follikulit, hypertrichosis, piloerektion, seborré, hudhypertrofi, hudsår.

Särskilda sinnen - Sällsynt - onormalt boende, dövhet, dubbelsidighet, öronvärk, ögonsmärta, främmande kroppskänsla, hyperakusis, parosmi, fotofobi, sklerit, smakförlust. Sällsynta - blefarit, kromatopsi, konjunktival blödning, exoftalmos, glaukom, keratit, labyrintstörning, nattblindhet, retinal störning, skelning, synfältsdefekt.

Urogenitala systemet - Sällsynt - endometrios, epididymit, hematuri, nocturi, oliguri, ovariecysta, perineal smärta, polyuri, prostatasjukdom, njursten, njursmärta, urinrörsstörning, urininkontinens, livmoderblödning, vaginal blödning. Sällsynta - albuminuri, anorgasmi, bröstförstoring, bröstfibroadenos, cervikal dysplasi, endometriehyperplasi, för tidig utlösning, pyelonefrit, pyuri, njurcysta, livmoderinflammation, vulvasjukdom.

Erfarenhet efter marknadsföring

Följande biverkning har rapporterats under användning av Anafranil efter godkännande. Eftersom denna reaktion rapporteras frivilligt från en population av osäker storlek är det inte alltid möjligt att på ett tillförlitligt sätt uppskatta frekvensen.

Ögonsjukdomar - Stängningsvinkelglaukom.

Immunsystemets störningar - Läkemedelsutslag med eosinofili och systemiska symtom (DRESS).

Metabolism och näringsstörningar - Hyponatremi.

Endokrina störningar - Syndrom av olämplig antidiuretisk hormonsekretion (SIADH).

LÄKEMEDELSINTERAKTIONER

Riskerna med att använda Anafranil i kombination med andra läkemedel har inte utvärderats systematiskt. Med tanke på de primära CNS-effekterna av Anafranil, rekommenderas försiktighet vid användning av det samtidigt med andra CNS-aktiva läkemedel (se PATIENT INFORMATION ). Anafranil ska inte användas tillsammans med MAO-hämmare (se KONTRAINDIKATIONER ).

Noggrann övervakning och noggrann justering av dosen krävs när Anafranil administreras tillsammans med antikolinerga eller sympatomimetika.

Flera tricykliska antidepressiva medel har rapporterats blockera de farmakologiska effekterna av guanetidin, klonidin eller liknande medel, och en sådan effekt kan förväntas med CMI på grund av dess strukturella likhet med andra tricykliska antidepressiva medel.

Plasmakoncentrationen av CMI har rapporterats öka vid samtidig administrering av haloperidol; plasmanivåer av flera närbesläktade tricykliska antidepressiva medel har rapporterats öka vid samtidig administrering av metylfenidat eller leverenzyminhibitorer (t.ex. cimetidin, fluoxetin) och minskade vid samtidig administrering av leverenzyminducerare (t.ex. barbiturater, fenytoin), och en sådan effekt kan också förväntas med CMI. Administrering av CMI har rapporterats öka plasmanivåerna av fenobarbital, om det ges samtidigt (se KLINISK FARMAKOLOGI , Interaktioner ).

Läkemedel som metaboliseras av P450 2D6

Den biokemiska aktiviteten hos det läkemedelsmetaboliserande isozymet cytokrom P450 2D6 (debrisoquinhydroxylas) är reducerad i en undergrupp av den kaukasiska befolkningen (cirka 7 % till 10 % av kaukasierna är så kallade "dåliga metaboliserare"); Tillförlitliga uppskattningar av förekomsten av minskad P450 2D6-isozymaktivitet bland asiatiska, afrikanska och andra populationer är ännu inte tillgängliga. Dåliga metaboliserare har högre än förväntade plasmakoncentrationer av tricykliska antidepressiva (TCA) när de ges vanliga doser. Beroende på andelen läkemedel som metaboliseras av P450 2D6 kan ökningen i plasmakoncentration vara liten eller ganska stor (8-faldig ökning av plasma-AUC för TCA). Dessutom hämmar vissa läkemedel aktiviteten av detta isozym och gör att normala metaboliserare liknar dåliga metaboliserare. En individ som är stabil på en given dos av TCA kan bli plötsligt giftig när den ges ett av dessa hämmande läkemedel som samtidig behandling. De läkemedel som hämmar cytokrom P450 2D6 inkluderar några som inte metaboliseras av enzymet (kinidin; cimetidin) och många som är substrat för P450 2D6 (många andra antidepressiva medel, fenotiaziner och typ 1C antiarytmika propafenon och flekainid). Medan alla selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), t.ex. fluoxetin, sertralin, paroxetin och fluvoxamin, hämmar P450 2D6, kan de variera i omfattningen av hämningen. Fluvoxamin har också visat sig hämma P450 1A2, en isoform som också är involverad i TCA-metabolism. I vilken utsträckning SSRI-TCA-interaktioner kan orsaka kliniska problem kommer att bero på graden av hämning och farmakokinetiken för det inblandade SSRI:t. Icke desto mindre är försiktighet indikerad vid samtidig administrering av TCA med någon av SSRI-preparaten och även vid byte från en klass till en annan. Av särskild vikt måste det förflyta tillräckligt med tid innan TCA-behandling påbörjas hos en patient som slutar med fluoxetin, med tanke på den långa halveringstiden för föräldern och den aktiva metaboliten (minst 5 veckor kan vara nödvändigt). Samtidig användning av medel i den tricykliska antidepressiva klassen (som inkluderar Anafranil) med läkemedel som kan hämma cytokrom P450 2D6 kan kräva lägre doser än vad som vanligtvis föreskrivs för antingen det tricykliska antidepressiva medlet eller det andra läkemedlet. Dessutom kan en ökad dos av tricykliskt antidepressivt medel krävas när ett av dessa läkemedel tas bort från samtidig behandling. Det är önskvärt att övervaka TCA-plasmanivåer närhelst ett medel av den tricykliska antidepressiva klassen inklusive Anafranil kommer att administreras samtidigt med ett annat läkemedel som är känt för att hämma P450 2D6 (och/eller P450 1A2).

Eftersom Anafranil är starkt bundet till serumprotein, kan administrering av Anafranil till patienter som tar andra läkemedel som är starkt bundna till protein (t.ex. warfarin, digoxin) orsaka en ökning av plasmakoncentrationerna av dessa läkemedel, vilket potentiellt kan resultera i biverkningar. Omvänt kan biverkningar bli följden av att proteinbundet Anafranil ersätts av andra starkt bundna läkemedel (se KLINISK FARMAKOLOGI , Distribution ).

Monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare)

(Ser KONTRAINDIKATIONER , VARNINGAR , och DOSERING OCH ADMINISTRERING .)

Serotonerga läkemedel

(Ser KONTRAINDIKATIONER , VARNINGAR , och DOSERING OCH ADMINISTRERING .)

Narkotikamissbruk och beroende

Anafranil har inte systematiskt studerats på djur eller människor för dess potential för missbruk, tolerans eller fysiskt beroende. Även om en mängd abstinenssymtom har beskrivits i samband med utsättande av Anafranil 50 mg (se FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER , Abstinenssymptom ), det finns inga bevis för drogsökande beteende, förutom en enda rapport om potentiellt missbruk av Anafranil av en patient med en historia av beroende av kodein, bensodiazepiner och flera psykoaktiva droger. Patienten fick Anafranil för depression och panikattacker och verkade bli beroende efter utskrivning från sjukhus.

Trots bristen på bevis som tyder på ett missbruksansvar för Anafranil i utländsk marknadsföring, är det inte möjligt att förutsäga i vilken utsträckning Anafranil kan missbrukas eller missbrukas när det väl marknadsförts i USA. Följaktligen bör läkare noggrant utvärdera patienter med avseende på en historia av drogmissbruk och följa sådana patienter noga.

VARNINGAR

Klinisk försämring och självmordsrisk

Patienter med egentlig depression (MDD), både vuxna och barn, kan uppleva förvärring av sin depression och/eller uppkomsten av självmordstankar och självmordsbeteende (suicidalitet) eller ovanliga beteendeförändringar, oavsett om de tar antidepressiva mediciner eller inte, och detta risken kan kvarstå tills betydande remission inträffar. Självmord är en känd risk för depression och vissa andra psykiatriska störningar, och dessa störningar i sig är de starkaste prediktorerna för självmord. Det har dock funnits en långvarig oro för att antidepressiva medel kan ha en roll i att framkalla förvärring av depression och uppkomsten av suicidalitet hos vissa patienter under de tidiga faserna av behandlingen. Sammanslagna analyser av kortvariga placebokontrollerade studier av antidepressiva läkemedel (SSRI och andra) visade att dessa läkemedel ökar risken för suicidtänkande och självmordsbeteende (suicidalitet) hos barn, ungdomar och unga vuxna (åldrar 18 till 24) med svår depression. störning (MDD) och andra psykiatriska störningar. Korttidsstudier visade ingen ökning av risken för suicidalitet med antidepressiva läkemedel jämfört med placebo hos vuxna efter 24 års ålder; det var en minskning med antidepressiva läkemedel jämfört med placebo hos vuxna 65 år och äldre.

De sammanslagna analyserna av placebokontrollerade studier på barn och ungdomar med MDD, tvångssyndrom (OCD) eller andra psykiatriska störningar inkluderade totalt 24 korttidsstudier av 9 antidepressiva läkemedel på över 4400 patienter. De sammanslagna analyserna av placebokontrollerade studier på vuxna med MDD eller andra psykiatriska störningar inkluderade totalt 295 korttidsstudier (medianlängd på 2 månader) av 11 antidepressiva läkemedel på över 77 000 patienter. Det fanns avsevärd variation i risk för suicidalitet bland droger, men en tendens till en ökning av de yngre patienterna för nästan alla studerade droger. Det fanns skillnader i absolut risk för suicidalitet mellan de olika indikationerna, med den högsta förekomsten av MDD. Riskskillnaderna (läkemedel kontra placebo) var dock relativt stabila inom åldersskikt och över indikationer. Dessa riskskillnader (drugplaceboskillnad i antalet fall av suicidalitet per 1000 behandlade patienter) anges i tabell 1.

Inga självmord inträffade i någon av de pediatriska prövningarna. Det förekom självmord i vuxenstudierna, men antalet var inte tillräckligt för att dra någon slutsats om läkemedelseffekt på självmord.

Det är okänt om suicidalitetsrisken sträcker sig till långvarig användning, dvs. längre än flera månader. Det finns dock betydande bevis från placebokontrollerade underhållsstudier på vuxna med depression att användning av antidepressiva medel kan fördröja återkommande depression.

Alla patienter som behandlas med antidepressiva medel för någon indikation bör övervakas på lämpligt sätt och observeras noggrant med avseende på klinisk försämring, suicidalitet och ovanliga beteendeförändringar, särskilt under de första månaderna av en läkemedelsbehandlingskur, eller vid tidpunkter med dosförändringar, antingen ökningar eller minskar.

Följande symtom, ångest, agitation, panikattacker, sömnlöshet, irritabilitet, fientlighet, aggressivitet, impulsivitet, akatisi (psykomotorisk rastlöshet), hypomani och mani, har rapporterats hos vuxna och pediatriska patienter som behandlas med antidepressiva medel även för egentlig depression vad gäller andra indikationer, både psykiatriska och icke-psykiatriska. Även om ett orsakssamband mellan uppkomsten av sådana symtom och antingen försämringen av depression och/eller uppkomsten av självmordsimpulser inte har fastställts, finns det oro för att sådana symtom kan representera föregångare till framväxande suicidalitet.

Man bör överväga att ändra den terapeutiska kuren, inklusive eventuellt avbrytande av medicineringen, hos patienter vars depression är ihållande värre, eller som upplever framväxande suicidalitet eller symtom som kan vara prekursorer till förvärrad depression eller suicidalitet, särskilt om dessa symtom är allvarliga, plötsliga. i början, eller var inte en del av patientens uppvisande symtom.

Familjer och vårdgivare till patienter som behandlas med antidepressiva medel för allvarlig depressiv sjukdom eller andra indikationer, både psykiatriska och icke-psykiatriska, bör uppmärksammas om behovet av att övervaka patienter för uppkomsten av agitation, irritabilitet, ovanliga beteendeförändringar och de andra symtomen som beskrivs ovan. , såväl som uppkomsten av suicidalitet, och att rapportera sådana symtom omedelbart till vårdgivare. Sådan övervakning bör innefatta daglig observation av familjer och vårdgivare. Recept för klomipraminhydroklorid bör skrivas ut för den minsta mängden kapslar som överensstämmer med god patienthantering, för att minska risken för överdosering.

Screening av patienter för bipolär sjukdom

En allvarlig depressiv episod kan vara den första presentationen av bipolär sjukdom. Det anses allmänt (även om det inte har fastställts i kontrollerade studier) att behandling av en sådan episod med enbart ett antidepressivt läkemedel kan öka sannolikheten för utfällning av en blandad/manisk episod hos patienter med risk för bipolär sjukdom. Huruvida något av de ovan beskrivna symptomen representerar en sådan omvandling är okänt. Innan behandling med ett antidepressivt läkemedel påbörjas bör dock patienter med depressiva symtom screenas på lämpligt sätt för att fastställa om de löper risk för bipolär sjukdom; sådan screening bör inkludera en detaljerad psykiatrisk historia, inklusive en familjehistoria av självmord, bipolär sjukdom och depression. Det bör noteras att klomipraminhydroklorid inte är godkänt för behandling av bipolär depression.

Serotonin syndrom

Utvecklingen av ett potentiellt livshotande serotonergt syndrom har rapporterats med SNRI och SSRI, inklusive Anafranil 50 mg, enbart men särskilt vid samtidig användning av andra serotonerga läkemedel (inklusive triptaner, tricykliska antidepressiva medel, fentanyl, litium, tramadol, tryptofan, buspiron, johannesört) och med läkemedel som försämrar metabolismen av serotonin (särskilt MAO-hämmare, både de som är avsedda att behandla psykiatriska störningar och även andra, såsom linezolid och intravenöst metylenblått).

Symtom på serotonergt syndrom kan innefatta förändringar i mental status (t.ex. agitation, hallucinationer, delirium och koma), autonom instabilitet (t.ex. takykardi, labilt blodtryck, yrsel, diafores, rodnad, hypertermi), neuromuskulära förändringar (t.ex. tremor, stelhet, myoklonus, hyperreflexi, inkoordination), kramper och/eller gastrointestinala symtom (t.ex. illamående, kräkningar, diarré). Patienter bör övervakas med avseende på uppkomsten av serotonergt syndrom.

Samtidig användning av Anafranil 10 mg och MAO-hämmare avsedda för behandling av psykiatriska störningar är kontraindicerad. Anafranil 50 mg ska inte heller påbörjas hos en patient som behandlas med MAO-hämmare såsom linezolid eller intravenöst metylenblått. Alla rapporter med metylenblått som gav information om administreringssättet involverade intravenös administrering i dosintervallet 1 mg/kg till 8 mg/kg. Inga rapporter involverade administrering av metylenblått på andra sätt (såsom orala tabletter eller lokal vävnadsinjektion) eller vid lägre doser. Det kan finnas omständigheter då det är nödvändigt att påbörja behandling med en MAO-hämmare såsom linezolid eller intravenös metylenblått hos en patient som tar Anafranil. Anafranil bör avbrytas innan behandling med MAO-hämmaren påbörjas (se KONTRAINDIKATIONER och DOSERING OCH ADMINISTRERING ).

Om samtidig användning av Anafranil 10 mg och andra serotonerga läkemedel, inklusive triptaner, tricykliska antidepressiva medel, fentanyl, litium, tramadol, buspiron, tryptofan och johannesört är kliniskt motiverad, bör patienterna göras medvetna om en potentiell ökad risk för serotonergt syndrom, särskilt under behandlingsstart och dosökningar.

Behandling med Anafranil 10 mg och eventuella samtidiga serotonerga medel ska avbrytas omedelbart om ovanstående händelser inträffar och stödjande symtomatisk behandling bör inledas.

Stängningsvinkelglaukom

Pupillvidgningen som uppstår efter användning av många antidepressiva läkemedel inklusive Anafranil kan utlösa en vinkelattack hos en patient med anatomiskt smala vinklar som inte har en patenterad iridektomi.

Anfall

Under utvärderingen före marknaden identifierades anfall som den största risken för användning av Anafranil.

Den observerade kumulativa incidensen av anfall bland patienter som exponerats för Anafranil 25 mg i doser upp till 300 mg/dag var 0,64 % efter 90 dagar, 1,12 % efter 180 dagar och 1,45 % efter 365 dagar. De kumulativa värdena korrigerar råhastigheten på 0,7 % (25 av 3519 patienter) för den varierande exponeringstiden i kliniska prövningar.

Även om dosen verkar vara en prediktor för anfall, finns det en förvirring av dos och exponeringslängd, vilket gör det svårt att oberoende bedöma effekten av endera faktorn ensam. Förmågan att förutsäga förekomsten av anfall hos patienter som exponerats för doser av CMI större än 250 mg är begränsad, eftersom plasmakoncentrationen av CMI kan vara dosberoende och kan variera mellan patienter som får samma dos. Ändå rekommenderas förskrivare att begränsa den dagliga dosen till maximalt 250 mg för vuxna och 3 mg/kg (eller 200 mg) för barn och ungdomar (se DOSERING OCH ADMINISTRERING ).

Försiktighet bör iakttas vid administrering av Anafranil 50 mg till patienter med anamnes på anfall eller andra predisponerande faktorer, t.ex. hjärnskador av olika etiologi, alkoholism och samtidig användning med andra läkemedel som sänker kramptröskeln.

Sällsynta rapporter om dödsfall i samband med anfall har rapporterats av utländsk övervakning efter marknadsföring, men inte i amerikanska kliniska prövningar. I några av dessa fall hade Anafranil administrerats tillsammans med andra epileptogena medel; i andra hade de inblandade patienterna möjligen predisponerande medicinska tillstånd. Ett orsakssamband mellan behandling med Anafranil 25 mg och dessa dödsfall har alltså inte fastställts.

Läkare bör diskutera risken med att ta Anafranil med patienter när de deltar i aktiviteter där plötslig förlust av medvetande kan resultera i allvarlig skada på patienten eller andra, t.ex. användning av komplexa maskiner, bilkörning, simning, klättring.

KLÄNNING

Sällsynta fall av läkemedelsutslag med eosinofili och systemiska symtom (DRESS) har rapporterats vid användning av klomipramin. I händelse av allvarliga akuta reaktioner såsom DRESS, avbryt klomipraminbehandling omedelbart och inled lämplig behandling.

FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER

Allmän

Självmord

Eftersom depression är ett vanligt associerat kännetecken för OCD, måste risken för självmord beaktas. Recept för Anafranil bör skrivas ut för den minsta mängden kapslar som överensstämmer med god patienthantering, för att minska risken för överdosering.

Kardiovaskulära effekter

Måttliga ortostatiska sänkningar av blodtryck och måttlig takykardi sågs var och en hos cirka 20 % av patienterna som tog Anafranil 10 mg i kliniska prövningar; men patienterna var ofta asymtomatiska. Bland cirka 1400 patienter som behandlats med CMI i premarketing-erfarenheten och som hade EKG, utvecklade 1,5 % avvikelser under behandlingen, jämfört med 3,1 % av patienterna som fick aktiva kontrollläkemedel och 0,7 % av patienterna som fick placebo. De vanligaste EKG-förändringarna var PVC, ST-T-vågsförändringar och intraventrikulära överledningsavvikelser. Dessa förändringar var sällan förknippade med signifikanta kliniska symtom. Ändå är försiktighet nödvändig vid behandling av patienter med känd kardiovaskulär sjukdom, och gradvis dostitrering rekommenderas.

Psykos, förvirring och andra neuropsykiatriska fenomen

Patienter som behandlats med Anafranil 10 mg har rapporterats visa en mängd olika neuropsykiatriska tecken och symtom inklusive vanföreställningar, hallucinationer, psykotiska episoder, förvirring och paranoia. På grund av den okontrollerade karaktären hos många av studierna är det omöjligt att ge en exakt uppskattning av omfattningen av risken för behandling med Anafranil. Liksom med tricykliska antidepressiva medel som det är nära besläktat med, kan Anafranil 25 mg utlösa en akut psykotisk episod hos patienter med okänd schizofreni.

Mani/hypomani

Under premarketingtestning av Anafranil 10 mg hos patienter med affektiv störning utlöstes hypomani eller mani hos flera patienter. Aktivering av mani eller hypomani har också rapporterats hos en liten del av patienter med affektiv sjukdom som behandlats med marknadsförda tricykliska antidepressiva medel, som är nära besläktade med Anafranil.

Leverförändringar

Under förmarknadsföringstestning associerades Anafranil ibland med förhöjda SGOT och SGPT (poolad incidens på cirka 1 % respektive 3 %) av potentiell klinisk betydelse (dvs. värden större än 3 gånger den övre normalgränsen). I de allra flesta fall var dessa enzymökningar inte associerade med andra kliniska fynd som tydde på leverskada; dessutom var ingen gulsot. Sällsynta rapporter om allvarligare leverskador, vissa med dödlig utgång, har registrerats i utländska erfarenheter efter marknadsföring. Försiktighet bör iakttas vid behandling av patienter med känd leversjukdom, och regelbunden övervakning av leverenzymnivåer rekommenderas för sådana patienter.

Hematologiska förändringar

Även om inga fall av allvarlig hematologisk toxicitet har setts i erfarenheterna före marknadsföringen av Anafranil 25 mg, har det förekommit rapporter om leukopeni, agranulocytos, trombocytopeni, anemi och pancytopeni i samband med användning av Anafranil 50 mg. Liksom är fallet med tricykliska antidepressiva medel som Anafranil 25 mg är nära besläktat med, bör leukocytvärden och differentiella blodvärden erhållas hos patienter som utvecklar feber och ont i halsen under behandling med Anafranil.

Centrala nervsystemet

Mer än 30 fall av hypertermi har registrerats av icke-hemska övervakningssystem efter marknadsföring. De flesta fall inträffade när Anafranil användes i kombination med andra läkemedel. När Anafranil 25 mg och ett neuroleptika användes samtidigt ansågs fallen ibland vara exempel på ett malignt neuroleptikasyndrom.

Sexuell dysfunktion

Frekvensen av sexuell dysfunktion hos manliga patienter med OCD som behandlades med Anafranil i premarketing-upplevelsen ökade markant jämfört med placebokontroller (dvs 42 % upplevde ejakulationssvikt och 20 % upplevde impotens, jämfört med 2,0 % respektive 2,6 %, i placebogruppen). Ungefär 85 % av männen med sexuell dysfunktion valde att fortsätta behandlingen.

Hyponatremi

Hyponatremi har uppstått som ett resultat av behandling med klomipramin. I många fall verkar hyponatremi vara resultatet av syndromet med olämplig antidiuretisk hormonsekretion (SIADH). Äldre patienter kan löpa större risk att utveckla hyponatremi med ett serotonergt antidepressivt medel. Dessutom kan patienter som tar diuretika eller som på annat sätt är utarmade i volym löpa större risk. Avbrytande av Anafranil hos patienter med symtomatisk hyponatremi och lämplig medicinsk intervention bör sättas in. Tecken och symtom på hyponatremi inkluderar huvudvärk, koncentrationssvårigheter, minnesstörning, förvirring, svaghet och ostadighet, vilket kan leda till fall. Mer allvarliga och/eller akuta fall har inkluderat hallucinationer, synkope, anfall, koma, andningsstopp och död.

Viktförändringar

kontrollerade studier av OCD rapporterades viktökning hos 18 % av patienterna som fick Anafranil, jämfört med 1 % av patienterna som fick placebo. I dessa studier hade 28 % av patienterna som fick Anafranil 25 mg en viktökning på minst 7 % av sin ursprungliga kroppsvikt, jämfört med 4 % av patienterna som fick placebo. Flera patienter hade viktökningar på över 25 % av sin ursprungliga kroppsvikt. Omvänt hade 5 % av patienterna som fick Anafranil och 1 % som fick placebo viktminskningar på minst 7 % av sin ursprungliga kroppsvikt.

Elbehandling

Liksom med närbesläktade tricykliska antidepressiva medel, kan samtidig administrering av Anafranil och elektrokonvulsiv behandling öka riskerna; sådan behandling bör begränsas till de patienter för vilka den är väsentlig, eftersom det finns begränsad klinisk erfarenhet.

Kirurgi

Före elektiv kirurgi med allmänna anestetika ska behandlingen med Anafranil 50 mg avbrytas så länge som det är kliniskt möjligt och narkosläkaren bör underrättas.

Användning vid samtidig sjukdom

Som med närbesläktade tricykliska antidepressiva medel, bör Anafranil 10 mg användas med försiktighet i följande:

Hypertyreoideapatienter eller patienter som får sköldkörtelmedicin, på grund av risken för hjärttoxicitet;

Patienter med ökat intraokulärt tryck, en historia av trångvinkelglaukom eller urinretention på grund av läkemedlets antikolinerga egenskaper;

Patienter med tumörer i binjuremärgen (t.ex. feokromocytom, neuroblastom) hos vilka läkemedlet kan framkalla hypertensiva kriser;

Patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion.

Abstinenssymptom

En mängd olika abstinenssymtom har rapporterats i samband med abrupt utsättning av Anafranil 50 mg, inklusive yrsel, illamående, kräkningar, huvudvärk, sjukdomskänsla, sömnstörningar, hypertermi och irritabilitet. Dessutom kan sådana patienter uppleva en försämring av det psykiatriska tillståndet. Även om abstinenseffekterna av Anafranil 10 mg inte har utvärderats systematiskt i kontrollerade prövningar, är de välkända med närbesläktade tricykliska antidepressiva läkemedel, och det rekommenderas att dosen minskas gradvis och patienten övervakas noggrant under utsättningen (se Narkotikamissbruk och beroende ).

Information för patienter

Förskrivare eller annan hälso- och sjukvårdspersonal bör informera patienter, deras familjer och deras vårdgivare om fördelarna och riskerna med behandling med klomipraminhydroklorid och bör ge dem råd om lämplig användning. En patientmedicineringsguide om "antidepressiva läkemedel, depression och andra allvarliga psykiska sjukdomar och självmordstankar eller -handlingar" finns tillgänglig för klomipraminhydroklorid. Förskrivaren eller sjukvårdspersonalen bör instruera patienter, deras familjer och deras vårdgivare att läsa medicinguiden och bör hjälpa dem att förstå innehållet. Patienterna ska ges möjlighet att diskutera innehållet i Läkemedelsguiden och få svar på eventuella frågor de kan ha. Den fullständiga texten i läkemedelsguiden återges i slutet av detta dokument.

Patienter bör informeras om följande problem och uppmanas att varna sin förskrivare om dessa inträffar när de tar klomipraminhydroklorid.

Klinisk försämring och självmordsrisk

Patienter, deras familjer och deras vårdgivare bör uppmuntras att vara uppmärksamma på uppkomsten av ångest, agitation, panikattacker, sömnlöshet, irritabilitet, fientlighet, aggressivitet, impulsivitet, akatisi (psykomotorisk rastlöshet), hypomani, mani, andra ovanliga beteendeförändringar , försämring av depression och självmordstankar, särskilt tidigt under antidepressiv behandling och när dosen justeras upp eller ner. Familjer och vårdgivare till patienter bör rådas att leta efter uppkomsten av sådana symtom på en daglig basis, eftersom förändringar kan vara abrupta. Sådana symtom bör rapporteras till patientens förskrivare eller hälso- och sjukvårdspersonal, särskilt om de är allvarliga, plötsliga debuterande eller inte var en del av patientens uppvisande symtom. Symtom som dessa kan vara förknippade med en ökad risk för suicidtänkande och självmordsbeteende och tyder på behov av mycket noggrann övervakning och eventuellt förändringar i medicineringen.

Läkare rekommenderas att diskutera följande problem med patienter för vilka de ordinerar Anafranil:

• Risken för anfall (se VARNINGAR );
• Den relativt höga förekomsten av sexuell dysfunktion bland män (se Sexuell dysfunktion );
• Eftersom Anafranil 50mg kan försämra de mentala och/eller fysiska förmågor som krävs för att utföra komplexa uppgifter, och eftersom Anafranil 25mg är förknippat med risk för anfall, bör patienter varnas för utförandet av komplexa och farliga uppgifter (se VARNINGAR );
• Patienter bör varnas för att använda alkohol, barbiturater eller andra CNS-dämpande medel samtidigt, eftersom Anafranil 50 mg kan överdriva deras svar på dessa läkemedel;
• Patienter bör meddela sin läkare om de blir gravida eller avser att bli gravida under behandlingen;
• Patienter bör meddela sin läkare om de ammar.

Patienter bör informeras om att intag av Anafranil kan orsaka mild pupillutvidgning, vilket hos känsliga individer kan leda till en episod av vinkelstängd glaukom. Redan existerande glaukom är nästan alltid glaukom med öppen vinklad eftersom stängningsvinkelglaukom, när den diagnostiseras, kan behandlas definitivt med iridektomi. Öppenvinkelglaukom är inte en riskfaktor för slutvinkelglaukom. Patienter kan vilja undersökas för att avgöra om de är mottagliga för vinkelstängning och genomgå en profylaktisk procedur (t.ex. iridektomi), om de är mottagliga.

Karcinogenes, Mutagenes, Nedsatt fertilitet

Inga tecken på karcinogenicitet hittades i två 2-åriga bioanalyser på råttor vid doser upp till 100 mg/kg, vilket är 24 och 4 gånger den maximala rekommenderade dagliga dosen för människor (MRHD) på mg/kg respektive mg/m² basis. , eller i en 2-årig bioanalys på möss vid doser upp till 80 mg/kg, vilket är 20 och 1,5 gånger MRHD på mg/kg respektive mg/m² basis.

reproduktionsstudier hittades inga effekter på fertiliteten hos råttor som gavs upp till 24 mg/kg, vilket är 6 gånger och ungefär lika med MRHD på mg/kg respektive mg/m² basis.

Graviditetskategori C

Inga teratogena effekter observerades i studier utförda på råttor och möss vid doser upp till 100 mg/kg, vilket är 24 gånger den maximala rekommenderade dagliga dosen för människor (MRHD) på mg/kg-basis och 4 gånger (råttor) och 2 gånger ( möss) MRHD på en mg/m²-basis. Små ospecifika embryo-/fostertoxiska effekter sågs hos avkommor till behandlade råttor som fick 50 och 100 mg/kg och från behandlade möss som fick 100 mg/kg.

Det finns inga adekvata eller välkontrollerade studier på gravida kvinnor. Abstinenssymtom, inklusive skakningar, tremor och kramper, har rapporterats hos nyfödda vars mödrar hade tagit Anafranil 50 mg fram till förlossningen. Anafranil 10 mg ska endast användas under graviditet om den potentiella nyttan överväger den potentiella risken för fostret.

Ammande mödrar

Anafranil har hittats i bröstmjölk. På grund av risken för biverkningar bör ett beslut fattas om att avbryta amningen eller att avbryta läkemedlet, med hänsyn till läkemedlets betydelse för modern.

Pediatrisk användning

Säkerhet och effektivitet i den pediatriska populationen förutom pediatriska patienter med OCD har inte fastställts (se LÅDA VARNING och VARNINGAR , Klinisk försämring och självmordsrisk ). Alla som överväger att använda Anafranil till ett barn eller en ungdom måste balansera de potentiella riskerna med det kliniska behovet.

I en kontrollerad klinisk prövning på barn och ungdomar (10 till 17 år) fick 46 polikliniska patienter Anafranil 50 mg i upp till 8 veckor. Dessutom har 150 tonårspatienter fått Anafranil 10 mg i öppna protokoll under perioder från flera månader till flera år. Av de 196 studerade ungdomarna var 50 13 år eller yngre och 146 var 14 till 17 år gamla. Biverkningsprofilen i denna åldersgrupp (se NEGATIVA REAKTIONER ) liknar den som observerats hos vuxna.

Eventuella risker som kan vara förknippade med Anafranils utökade användning hos barn och ungdomar med OCD har inte systematiskt utvärderats. Bevisen som stöder slutsatsen att Anafranil 50 mg är säkert att använda hos barn och ungdomar härrör från relativt kortsiktiga kliniska studier och från extrapolering av erfarenheter från vuxna patienter. I synnerhet finns det inga studier som direkt utvärderar effekterna av långtidsanvändning av Anafranil 25 mg på tillväxt, utveckling och mognad hos barn och ungdomar. Även om det inte finns några bevis som tyder på att Anafranil 10 mg negativt påverkar tillväxt, utveckling eller mognad, är frånvaron av sådana fynd inte tillräcklig för att utesluta en potential för sådana effekter vid kronisk användning.

Säkerhet och effektivitet hos pediatriska patienter under 10 år har inte fastställts. Därför kan specifika rekommendationer inte ges för användning av Anafranil till pediatriska patienter under 10 år.

Geriatrisk användning

Kliniska studier av Anafranil 50 mg inkluderade inte tillräckligt många försökspersoner i åldern 65 år och äldre för att avgöra om de svarar annorlunda än yngre försökspersoner; 152 patienter minst 60 år gamla som deltog i olika amerikanska kliniska prövningar fick Anafranil under perioder från flera månader till flera år. Inga ovanliga åldersrelaterade biverkningar identifierades i denna population. Annan rapporterad klinisk erfarenhet har inte identifierat skillnader i svar mellan äldre och yngre patienter. I allmänhet bör dosval för en äldre patient vara försiktigt, vanligtvis med början i den nedre delen av doseringsintervallet, vilket återspeglar den högre frekvensen av nedsatt lever-, njur- eller hjärtfunktion och samtidig sjukdom eller annan läkemedelsbehandling.

Anafranil har associerats med fall av kliniskt signifikant hyponatremi. Äldre patienter kan löpa större risk för denna biverkning (se FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER , Hyponatremi ).

ÖVERDOS

Dödsfall kan inträffa på grund av överdosering med denna klass av läkemedel. Flera läkemedelsintag (inklusive alkohol) är vanligt vid avsiktlig tricyklisk överdos. Eftersom hanteringen är komplex och föränderlig rekommenderas det att läkaren kontaktar en giftcentral för aktuell information om behandlingen. Tecken och symtom på toxicitet utvecklas snabbt efter tricyklisk överdos. Därför krävs sjukhusövervakning så snart som möjligt.

Mänsklig erfarenhet

amerikanska kliniska prövningar inträffade 2 dödsfall i 12 rapporterade fall av akut överdosering med Anafranil antingen ensamt eller i kombination med andra läkemedel. Ett dödsfall involverade en patient som misstänks ha fått i sig en dos på 7000 mg. Det andra dödsfallet involverade en patient som misstänktes ha fått i sig en dos på 5750 mg. De 10 icke-dödliga fallen involverade doser på upp till 5000 mg, åtföljda av plasmanivåer på upp till 1010 ng/ml. Alla 10 patienter återhämtade sig helt. Bland rapporter från andra länder om överdosering av Anafranil var den lägsta dosen förknippad med dödsfall 750 mg. Baserat på rapporter efter marknadsföring i Storbritannien anses CMI:s dödlighet vid överdosering vara liknande den som rapporterats för närbesläktade tricykliska föreningar som marknadsförs som antidepressiva.

Manifestationer

Tecken och symtom varierar i svårighetsgrad beroende på faktorer som mängden absorberat läkemedel, patientens ålder och tiden som förflutit sedan läkemedelsintaget. Kritiska manifestationer av överdosering inkluderar hjärtrytmrubbningar, allvarlig hypotoni, kramper och CNS-depression inklusive koma. Förändringar i elektrokardiogrammet, särskilt i QRS-axeln eller -bredden, är kliniskt signifikanta indikatorer på tricyklisk toxicitet. Andra CNS-manifestationer kan inkludera dåsighet, stupor, ataxi, rastlöshet, agitation, delirium, svår svett, hyperaktiva reflexer, muskelstelhet och atetoida och koreiforma rörelser. Hjärtavvikelser kan innefatta takykardi, tecken på kronisk hjärtsvikt och i mycket sällsynta fall hjärtstillestånd. Andningsdepression, cyanos, chock, kräkningar, hyperpyrexi, mydriasis och oliguri eller anuri kan också förekomma.

Förvaltning

Skaffa ett EKG och påbörja omedelbart hjärtövervakning. Skydda patientens luftvägar, upprätta en intravenös linje och påbörja magdekontaminering. Minst 6 timmars observation med hjärtövervakning och observation för tecken på CNS eller andningsdepression, hypotoni, hjärtrytmrubbningar och/eller ledningsblockader och kramper är nödvändiga.

Om tecken på toxicitet uppträder någon gång under denna period krävs utökad övervakning. Det finns fallrapporter om patienter som ger efter för dödliga rytmrubbningar sent efter överdosering; dessa patienter hade kliniska bevis på betydande förgiftning före döden och de flesta fick otillräcklig gastrointestinal dekontaminering. Övervakning av plasmanivåer av läkemedel bör inte vägleda behandlingen av patienten.

Gastrointestinal dekontaminering

Alla patienter som misstänks för tricyklisk överdosering bör få gastrointestinal dekontaminering. Detta bör inkludera storvolym magsköljning följt av aktivt kol. Om medvetandet är nedsatt ska luftvägarna säkras före sköljning. Emesis är kontraindicerat.

Kardiovaskulär

En maximal QRS-varaktighet på ≥ 0,10 sekunder kan vara den bästa indikationen på hur allvarlig överdosen är. Intravenöst natriumbikarbonat bör användas för att upprätthålla serum-pH i intervallet 7,45 till 7,55. Om pH-svaret är otillräckligt kan hyperventilering också användas. Samtidig användning av hyperventilation och natriumbikarbonat bör göras med extrem försiktighet, med frekvent pH-övervakning. Ett pH >7,60 eller ett pCO2

sällsynta fall kan hemoperfusion vara fördelaktigt vid akut refraktär kardiovaskulär instabilitet hos patienter med akut toxicitet. Emellertid har hemodialys, peritonealdialys, utbytestransfusioner och påtvingad diures generellt rapporterats som ineffektiva vid tricyklisk förgiftning.

CNS

Hos patienter med CNS-depression rekommenderas tidig intubation på grund av risken för plötslig försämring. Anfall bör kontrolleras med bensodiazepiner, eller om dessa är ineffektiva, andra antikonvulsiva medel (t.ex. fenobarbital, fenytoin). Physostigmin rekommenderas inte förutom för att behandla livshotande symtom som inte har svarat på andra behandlingar, och då endast i samråd med en giftkontrollcentral.

Psykiatrisk uppföljning

Eftersom överdosering ofta är avsiktlig kan patienter försöka begå självmord på andra sätt under återhämtningsfasen. Psykiatrisk remiss kan vara lämplig.

Pediatrisk hantering

Principerna för hantering av överdoseringar för barn och vuxna är likartade. Det rekommenderas starkt att läkaren kontaktar den lokala giftkontrollcentralen för specifik pediatrisk behandling.

KONTRAINDIKATIONER

Anafranil är kontraindicerat hos patienter med en historia av överkänslighet mot Anafranil 25 mg eller andra tricykliska antidepressiva medel.

Monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare)

Användning av MAO-hämmare avsedda att behandla psykiatriska störningar med Anafranil eller inom 14 dagar efter avslutad behandling med Anafranil är kontraindicerat på grund av en ökad risk för serotonergt syndrom. Användning av Anafranil 10 mg inom 14 dagar efter avslutad MAO-hämmare avsedd att behandla psykiatriska störningar är också kontraindicerat (se VARNINGAR och DOSERING OCH ADMINISTRERING ).

Att börja med Anafranil hos en patient som behandlas med linezolid eller intravenöst metylenblått är också kontraindicerat på grund av en ökad risk för serotonergt syndrom (se VARNINGAR och DOSERING OCH ADMINISTRERING ).

Hjärtinfarkt

Anafranil är kontraindicerat under den akuta återhämtningsperioden efter en hjärtinfarkt.

KLINISK FARMAKOLOGI

Farmakodynamik

Klomipramin (CMI) antas påverka tvångsmässiga och tvångsmässiga beteenden genom dess effekter på serotonerg neuronal överföring. Den faktiska neurokemiska mekanismen är okänd, men CMI:s förmåga att hämma återupptaget av serotonin (5-HT) anses vara viktig.

Farmakokinetik

Absorption/Biotillgänglighet

CMI från Anafranil 25mg kapslar är lika biotillgängligt som CMI från en lösning. Biotillgängligheten av CMI från kapslar påverkas inte signifikant av mat.

en dosproportionalitetsstudie som involverade multipla CMI-doser var steady-state plasmakoncentrationer (Css) och area-under-plasma-concentration-time-kurvor (AUC) av CMI och CMI:s aktiva huvudmetabolit, desmetylklomipramin (DMI), inte proportionella mot dosen över de utvärderade intervallen, dvs mellan 25 till 100 mg/dag och mellan 25 till 150 mg/dag, även om Css och AUC är ungefär linjärt relaterade till dosen mellan 100 och 150 mg/dag. Sambandet mellan dos och CMI/DMI-koncentrationer vid högre dagliga doser har inte utvärderats systematiskt, men om det finns ett signifikant dosberoende vid doser över 150 mg/dag finns det potential för dramatiskt högre Css och AUC även för patienter som doseras inom rekommenderat sortiment. Detta kan utgöra en potentiell risk för vissa patienter (se VARNINGAR och LÄKEMEDELSINTERAKTIONER ).

Efter en oral engångsdos på 50 mg inträffar maximala plasmakoncentrationer av CMI inom 2 till 6 timmar (medelvärde 4,7 timmar) och varierar från 56 ng/ml till 154 ng/ml (medelvärde 92 ng/ml). Efter flera dagliga doser på 150 mg Anafranil 25 mg varierar steady-state maximala plasmakoncentrationer från 94 ng/ml till 339 ng/ml (medelvärde 218 ng/ml) för CMI och från 134 ng/ml till 532 ng/ml ( medelvärde, 274 ng/ml) för DMI. Ytterligare information från en studie med stigande dos av doser upp till 250 mg tyder på att DMI kan uppvisa olinjär farmakokinetik över det vanliga doseringsintervallet. Vid en dos av Anafranil 200 mg hade försökspersoner som fick ett enstaka blodprov taget cirka 9 till 22 timmar (median 16 timmar) efter dosen plasmakoncentrationer på upp till 605 ng/ml för CMI, 781 ng/ml för DMI och 1386 ng/ml för båda.

Distribution

CMI distribueras till cerebrospinalvätska (CSF) och hjärnan och till bröstmjölken. DMI distribueras också till CSF, med ett genomsnittligt förhållande CSF/plasma på 2,6. Proteinbindningen av CMI är cirka 97 %, huvudsakligen till albumin, och är oberoende av CMI-koncentrationen. Interaktionen mellan CMI och andra mycket proteinbundna läkemedel har inte utvärderats helt, men kan vara viktig (se LÄKEMEDELSINTERAKTIONER ).

Ämnesomsättning

CMI biotransformeras i stor utsträckning till DMI och andra metaboliter och deras glukuronidkonjugat. DMI är farmakologiskt aktivt, men dess effekter på OCD-beteenden är okända. Dessa metaboliter utsöndras i urin och feces efter galleliminering. Efter en 25 mg radiomärkt dos av CMI hos två försökspersoner återfanns 60 % respektive 51 % av dosen i urinen och 32 % respektive 24 % i avföring. I samma studie var den kombinerade urinåtervinningen av CMI och DMI endast cirka 0,8 % till 1,3 % av den administrerade dosen. CMI inducerar inte läkemedelsmetaboliserande enzymer, mätt med antipyrinhalveringstid.

Eliminering

Bevis på att Css och AUC för CMI och DMI kan öka oproportionerligt med ökande orala doser tyder på att metabolismen av CMI och DMI kan vara kapacitetsbegränsad. Detta faktum måste beaktas vid bedömningen av uppskattningarna av de farmakokinetiska parametrarna som presenteras nedan, eftersom dessa erhölls hos individer som exponerats för doser på 150 mg. Om farmakokinetiken för CMI och DMI är olinjär vid doser över 150 mg, kan deras eliminationshalveringstider förlängas avsevärt vid doser nära den övre delen av det rekommenderade doseringsintervallet (dvs. 200 mg/dag till 250 mg/dag). Följaktligen kan CMI och DMI ackumuleras, och denna ackumulering kan öka förekomsten av alla dos- eller plasmakoncentrationsberoende biverkningar, särskilt anfall (se VARNINGAR ).

Efter en dos på 150 mg varierar halveringstiden för CMI från 19 timmar till 37 timmar (medelvärde 32 timmar) och halveringstiden för DMI varierar från 54 timmar till 77 timmar (medelvärde 69 timmar). Steady-state-nivåer efter upprepad dosering uppnås vanligtvis inom 7 till 14 dagar för CMI. Plasmakoncentrationerna av metaboliten överstiger moderläkemedlet vid upprepad dosering. Efter upprepad dosering med 150 mg/dag är ackumuleringsfaktorn för CMI cirka 2,5 och för DMI är 4,6. Viktigt är att det kan ta två veckor eller längre att uppnå denna grad av ackumulering vid konstant dosering på grund av de relativt långa elimineringshalveringstiderna för CMI och DMI (se DOSERING OCH ADMINISTRERING ). Effekterna av nedsatt lever- och njurfunktion på dispositionen av Anafranil har inte fastställts.

Interaktioner

Samtidig administrering av haloperidol och CMI ökar plasmakoncentrationerna av CMI. Samtidig administrering av CMI med fenobarbital ökar plasmakoncentrationerna av fenobarbital (se LÄKEMEDELSINTERAKTIONER ). Yngre försökspersoner (18 till 40 år) tolererade CMI bättre och hade signifikant lägre steady-state plasmakoncentrationer, jämfört med försökspersoner över 65 år. Barn under 15 år hade signifikant lägre plasmakoncentration/dosförhållanden jämfört med vuxna. Plasmakoncentrationer av CMI var signifikant lägre hos rökare än hos icke-rökare.

PATIENTINFORMATION

Anafranil™ (klomipraminhydroklorid) Kapslar USP

Antidepressiva läkemedel, depression och andra allvarliga psykiska sjukdomar och självmordstankar eller -handlingar

Läs medicinguiden som följer med dig eller din familjemedlems antidepressiva medicin. Denna medicinguide handlar bara om risken för självmordstankar och -handlingar med antidepressiva läkemedel. Prata med din, eller din familjemedlems, vårdgivare om:

• alla risker och fördelar med behandling med antidepressiva läkemedel
• alla behandlingsval för depression eller annan allvarlig psykisk sjukdom

Vilken är den viktigaste informationen jag bör veta om antidepressiva läkemedel, depression och andra allvarliga psykiska sjukdomar och självmordstankar eller -handlingar?

1. Antidepressiva läkemedel kan öka självmordstankar eller -handlingar hos vissa barn, tonåringar och unga vuxna under de första månaderna av behandlingen.

2. Depression och andra allvarliga psykiska sjukdomar är de viktigaste orsakerna till självmordstankar och -handlingar. Vissa människor kan ha en särskilt hög risk att få självmordstankar eller -handlingar. Dessa inkluderar personer som har (eller har en familjehistoria av) bipolär sjukdom (även kallad manodepressiv sjukdom) eller självmordstankar eller -handlingar.

3. Hur kan jag se efter och försöka förebygga självmordstankar och -handlingar hos mig själv eller en familjemedlem?

• Var uppmärksam på alla förändringar, särskilt plötsliga förändringar, i humör, beteenden, tankar eller känslor. Detta är mycket viktigt när ett antidepressivt läkemedel påbörjas eller när dosen ändras.
• Ring genast vårdgivaren för att rapportera nya eller plötsliga förändringar i humör, beteende, tankar eller känslor.
• Håll alla uppföljningsbesök hos vårdgivaren enligt schemat. Ring vårdgivaren mellan besöken vid behov, särskilt om du är orolig för symtom.

Ring en vårdgivare omedelbart om du eller din familjemedlem har något av följande symtom, särskilt om de är nya, värre eller oroar dig:

• tankar om självmord eller att dö
• försök att begå självmord
• ny eller värre depression
• ny eller värre ångest
• känner sig väldigt upprörd eller rastlös
• panikattacker
• sömnsvårigheter (sömnlöshet)
• ny eller värre irritabilitet
• agerar aggressivt, är arg eller våldsam
• agerar på farliga impulser
• en extrem ökning av aktivitet och prat (mani)
• andra ovanliga förändringar i beteende eller humör

Låga saltnivåer (natrium) i blodet. Äldre människor kan löpa större risk för detta. Symtom kan inkludera:

• huvudvärk
• svaghet eller att känna sig ostadig
• förvirring, problem med att koncentrera sig eller tänka eller minnesproblem

Synproblem

• ögonsmärta
• förändringar i synen
• svullnad eller rodnad i eller runt ögat

Endast vissa människor är i riskzonen för dessa problem. Du kanske vill genomgå en synundersökning för att se om du är i riskzonen och få förebyggande behandling om du är det.

Vem bör inte ta Anafranil?

Ta inte Anafranil om du:

• ta en monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare). Fråga din vårdgivare eller apotekspersonal om du är osäker på om du tar en MAO-hämmare, inklusive antibiotikumet linezolid.
  • Ta inte en MAO-hämmare inom 2 veckor efter att du avslutat Anafranil 25mg om inte din läkare har ordinerat att göra det.
  • Starta inte Anafranil om du slutat ta en MAO-hämmare under de senaste 2 veckorna såvida inte din läkare har beordrat det.

Vad mer behöver jag veta om antidepressiva läkemedel?

• Sluta aldrig med ett antidepressivt läkemedel utan att först prata med en vårdgivare. Att plötsligt stoppa ett antidepressivt läkemedel kan orsaka andra symtom.
• Antidepressiva medel är läkemedel som används för att behandla depression och andra sjukdomar. Det är viktigt att diskutera alla risker med att behandla depression och även riskerna med att inte behandla den. Patienter och deras familjer eller andra vårdgivare bör diskutera alla behandlingsval med vårdgivaren, inte bara användningen av antidepressiva medel.
• Antidepressiva läkemedel har andra biverkningar. Prata med vårdgivaren om biverkningarna av det läkemedel som ordinerats till dig eller din familjemedlem.
• Antidepressiva läkemedel kan interagera med andra läkemedel. Känn till alla läkemedel som du eller din familjemedlem tar. Håll en lista över alla läkemedel för att visa vårdgivaren. Börja inte med nya läkemedel utan att först kontrollera med din vårdgivare.
• Inte alla antidepressiva läkemedel som skrivs ut för barn är FDA-godkända för användning till barn. Prata med ditt barns vårdgivare för mer information.

Ring din läkare för medicinsk rådgivning om biverkningar. Du kan rapportera biverkningar till FDA på 1-800-FDA-1088.

Denna medicineringsguide har godkänts av US Food and Drug Administration.